Actividad antitumoral de Vactosertib en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma acral y mucoso que progresaron desde un inhibidor previo del punto de control inmunitario

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma acral o mucoso con enfermedad en estadio IV o estadio III irresecable.
2. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

3. Haber progresado después de al menos una línea de terapia que debe incluir tratamiento anti-PD-1 (y/o anti-CTLA4) para el melanoma metastásico.

   1. los pacientes con mutación BRAF procesable también deben haber sido tratados con la terapia dirigida adecuada (inhibidor BRAF y/o inhibidor RAF),
   2. el paciente tratado con quimioterapia puede ser inscrito

4. Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1.
5. C. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1. Los pacientes deben poder tragar los comprimidos y absorber vactosertib.
6. Esperanza de vida > 3 meses
7. Los pacientes con metástasis en el SNC deben tener una función neurológica estable sin evidencia de progresión en el SNC dentro de las 8 semanas (es decir, pacientes con metástasis en el SNC controladas, asintomáticas o resecadas sin evidencia radiológica de enfermedad)
8. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
9. Participantes masculinos:

Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos [120 días, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio (p. ej., 5 semividas terminales para pembrolizumab y/o cualquier comparador/combinación activa) más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) para los tratamientos del estudio con evidencia de genotoxicidad a cualquier dosis] después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Mujeres participantes:

Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días 10. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: 4. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O b. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio (pembrolizumab y vactosertib) más 30 días (un ciclo de menstruación) para los tratamientos del estudio con riesgo de genotoxicidad después de la última dosis del tratamiento del estudio.

11 El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

12. Tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1500/µL
• Plaquetas≥100 000/µL
• Hemoglobina≥9.0 g/dL o ≥5.6 mmol/La

• Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × LSN O

  ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (≤3 × LSN para participantes con metástasis hepáticas) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT)≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a [aleatorización/asignación] (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
3. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
4. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
7. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
8. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
10. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
12. Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAG positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
13. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para el que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
14. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
15. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
16. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
17. Pacientes tratados con la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol)
18. Demuestra un intervalo QTc >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres, o tiene antecedentes conocidos de prolongación QT congénita o Torsade de pointes (TdP).