BRCA1/2 の切除不能/転移性黒色腫におけるオラパリブ

包含基準:

• 被験者は、皮膚、粘膜、またはブドウ膜黒色腫を含む、原発性または再発性の転移性黒色腫の組織学的または細胞学的に確認された診断を受けている必要があります。
• -参加者は、BRCA1またはBRCA2に生殖細胞系または体細胞のDNA損傷修復変異または欠失が必要です。 結果は、次の検査プロバイダーのいずれかから得られた可能性があります: OncoPanel、SNaPshot Panel、Myriad Genetics、Invitae、Ambry、Quest、Color Genomics、IMPACT、Foundation Medicine (組織または ctDNA ベース)、Guardant、または別の CLIA 承認組織および/または血清ベースの次世代シーケンシングベースのアッセイ。 (重要性が不明なバリアントは除外されます。)

• -参加者は、RECIST 1.1基準で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります

  • -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で、最長直径が10mm以上（短軸が15mm以上でなければならないリンパ節を除く）としてベースラインで正確に測定できる、以前に照射されていない少なくとも1つの病変（または臨床検査）であり、正確な繰り返し測定に適しています。
  • -被験者は、転移性または切除不能な疾患またはアジュバント療法で進行したために、以前にチェックポイント阻害剤療法（抗CTLA4または抗PD-1または抗CTLA4 /抗PD-1の組み合わせとして定義）を受けたことがある必要があります。
  • 年齢は18歳以上。 18 歳未満の参加者におけるオラパリブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）。

• 参加者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に適切な臓器および骨髄機能を測定する必要があります。

  • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10.0 g / dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板数≧100×109/L
  • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) ≤ 2.5 x 施設の正常上限値 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5x でなければならないULN
  • 患者は、Cockcroft-Gault 式を使用するか、24 時間の尿検査に基づいて推定クレアチニン クリアランスが 51 mL/分以上でなければなりません: 推定クレアチニン クリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)a /血清クレアチニン (mg/dL) x 72 (女性の F=0.85、男性の F=1)。
• 参加者は錠剤を飲み込む能力が必要です。
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する参加者は、この試験の資格があります。
• 発育中のヒト胎児に対するオラパリブの影響は不明です。 この理由と、同様の薬剤が催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前と研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 男性は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
• -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。

• 閉経後は次のように定義されます。

  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
  • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
  • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）

• -RECIST 1.1基準で定義された測定可能な疾患

  -- コンピューター断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) (または臨床検査）であり、正確な繰り返し測定に適しています。

• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -研究に参加する前の3週間以内に黒色腫の化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受けた参加者。
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない参加者（つまり、CTCAE>グレード2の残留毒性がある）脱毛症を除く。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• 治癒的に治療されていない限り、5年以上病気の証拠がない他の悪性腫瘍：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん。 限局性トリプルネガティブ乳がんの病歴を有する患者は、登録の 3 年以上前に補助化学療法を完了し、患者に再発性または転移性疾患がないことを条件に、適格となる可能性があります。
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。
• -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。
• -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、参加者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または参加者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。
• 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療。
• 治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図 (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500 ミリ秒を超える QTcF 延長、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群の患者。
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況のある参加者。
• オラパリブは催奇形性または妊娠中絶効果の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親がオラパリブで治療されている場合、オラパリブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、授乳を中止する必要があります。
• -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
• 既知の HIV または AIDS 関連の病気。

• -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）。

  • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。