Olaparib w nieoperacyjnym/przerzutowym czerniaku z BRCA1/2

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie pierwotnego lub nawrotowego czerniaka z przerzutami, w tym czerniaka skóry, błon śluzowych lub błony naczyniowej oka.
• Uczestnicy muszą mieć mutację lub delecję naprawiającą uszkodzenia DNA linii płciowej lub somatycznego w genach BRCA1 lub BRCA2. Wynik mógł zostać uzyskany od jednego z następujących dostawców testów: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (oparte na tkankach lub ctDNA), Guardant lub inny zatwierdzony przez CLIA materiał i /lub oparty na surowicy test oparty na sekwencjonowaniu nowej generacji. (Warianty o niepewnym znaczeniu są wykluczone.)

• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

  • Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (lub badanie kliniczne) i która jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów.
  • Pacjenci musieli otrzymać wcześniej terapię inhibitorem punktu kontrolnego (zdefiniowaną jako anty-CTLA4 lub anty-PD-1 lub kombinacja anty-CTLA4/anty-PD-1), albo z powodu choroby przerzutowej lub nieresekcyjnej, albo z progresją choroby podczas terapii adjuwantowej.
  • Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania olaparybu u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć mierzoną odpowiednią czynność narządów i szpiku w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN
  • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu: Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a / kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72 (gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn).
• Uczestnicy muszą posiadać umiejętność połykania tabletek.
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Wpływ olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że podobne środki mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu, jeśli mają stosunek płciowy z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym.
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

• Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

  -- Co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (lub badanie kliniczne) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) z powodu czerniaka w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność CTCAE > stopień 2), z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Inne nowotwory złośliwe, o ile nie są leczone wyleczalnie i nie wykazują objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Znana choroba związana z HIV lub AIDS.

• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).

  • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.