Olaparib em melanoma irressecável/metastático com BRCA1/2

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma metastático primário ou recorrente, incluindo melanoma cutâneo, mucoso ou uveal.
• Os participantes devem ter uma mutação ou deleção de reparo de dano de DNA somático ou germinativo em BRCA1 ou BRCA2. O resultado pode ter sido obtido de um dos seguintes provedores de teste: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (tissue ou ctDNA based), Guardant ou outro tecido aprovado pela CLIA e /ou ensaio baseado em sequenciamento de próxima geração baseado em soro. (As variantes de significado incerto são excluídas.)

• Os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1

  • Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) (ou exame clínico) e que seja adequado para medições repetidas precisas.
  • Os indivíduos devem ter recebido terapia inibidora de checkpoint anterior (definida como anti-CTLA4 ou anti-PD-1 ou combinação anti-CTLA4/anti-PD-1), seja para doença metastática ou irressecável ou progredida em terapia adjuvante.
  • Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de olaparibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Status de desempenho ECOG ≤1(Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
  • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas: Depuração de creatinina estimada = (140 anos [anos]) x peso (kg) (x F)a / creatinina sérica (mg/dL) x 72 (onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens).
• Os participantes devem ter a capacidade de engolir comprimidos.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os efeitos de olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque agentes semelhantes são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens devem usar preservativo durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose de olaparib quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

• A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1

  -- Pelo menos uma lesão, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) (ou exame clínico) e que seja adequado para medições repetidas precisas.

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) para melanoma dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidade residual CTCAE > Grau 2), com exceção de alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
• Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparib.
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o olaparibe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Doença conhecida relacionada ao HIV ou AIDS.

• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).

  • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.