Olaparib bei nicht resezierbarem/metastatischem Melanom mit BRCA1/2

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines primären oder rezidivierenden metastasierten Melanoms haben, einschließlich Haut-, Schleimhaut- oder Aderhautmelanom.
• Die Teilnehmer müssen eine Keimbahn- oder somatische DNA-Schadensreparatur-Mutation oder -Deletion in BRCA1 oder BRCA2 aufweisen. Das Ergebnis kann von einem der folgenden Testanbieter stammen: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (Gewebe- oder ctDNA-basiert), Guardant oder ein anderes CLIA-zugelassenes Gewebe und /oder Serum-basierter Next-Generation-Sequencing-basierter Assay. (Varianten ungewisser Bedeutung sind ausgeschlossen.)

• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben

  • Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann (oder Klinische Untersuchung) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.
  • Die Probanden müssen eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie (definiert als Anti-CTLA4 oder Anti-PD-1 oder Kombination Anti-CTLA4/Anti-PD-1) erhalten haben, entweder wegen metastasierter oder nicht resezierbarer Erkrankung oder bei adjuvanter Therapie.
  • Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Olaparib bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine adäquate Organ- und Markfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
  • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a / Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 (wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer).
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Die Auswirkungen von Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ähnliche Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

• Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

• Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST 1.1

  -- Mindestens eine Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) (oder klinische Untersuchung) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) wegen eines Melanoms erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten CTCAE > Grad 2 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
• Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Krankheit.

• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).

  • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.