Olaparib i uoperabelt/metastatisk melanom med BRCA1/2

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af primært eller tilbagevendende metastatisk melanom, herunder kutant, slimhinde eller uvealt melanom.
• Deltagerne skal have en kimlinje eller somatisk DNA-skadereparationsmutation eller deletion i BRCA1 eller BRCA2. Resultatet kan være opnået fra en af ​​følgende testudbydere: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (vævs- eller ctDNA-baseret), Guardant eller et andet CLIA-godkendt væv og /eller serumbaseret næste generation sekventeringsbaseret assay. (Varianter af usikker betydning er udelukket.)

• Deltagerne skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier

  • Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (eller Klinisk undersøgelse) og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.
  • Forsøgspersoner skal have modtaget forudgående checkpoint-hæmmerbehandling (defineret som anti-CTLA4 eller anti-PD-1 eller kombination anti-CTLA4/anti-PD-1), enten for metastatisk eller ikke-operabel sygdom eller udviklet sig med adjuverende behandling.
  • Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​olaparib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion målt inden for 28 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN
  • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest: Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a / serumkreatinin (mg/dL) x 72 (hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd).
• Deltagerne skal have evnen til at sluge piller.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Virkningerne af olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi lignende midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

• Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier

  -- Mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (eller Klinisk undersøgelse), og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) for melanom inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet CTCAE > Grad 2) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen.
• Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med olaparib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med olaparib.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom.

• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).

  • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.