Олапариб при неоперабельной/метастатической меланоме с BRCA1/2

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз первичной или рецидивирующей метастатической меланомы, включая меланому кожи, слизистых оболочек или сосудистой оболочки глаза.
• Участники должны иметь мутацию восстановления зародышевой линии или соматической ДНК или делецию в BRCA1 или BRCA2. Результат мог быть получен от одного из следующих поставщиков тестов: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (на основе тканей или цДНК), Guardant или другой одобренной CLIA ткани и /или анализ на основе секвенирования следующего поколения на основе сыворотки. (Варианты неопределенной значимости исключены.)

• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.

  • По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (или Клиническое обследование) и которое подходит для точных повторных измерений.
  • Субъекты должны были пройти предшествующую терапию ингибиторами контрольных точек (определяемыми как анти-CTLA4 или анти-PD-1 или комбинация анти-CTLA4/анти-PD-1) либо по поводу метастатического, либо нерезектабельного заболевания, либо с прогрессированием на фоне адъювантной терапии.
  • Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении олапариба у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
• Состояние по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение А).

• У участников должна быть измерена адекватная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН
  • Пациенты должны иметь клиренс креатинина ≥51 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи: Расчетный клиренс креатинина = (140-возраст [лет]) x вес (кг) (x F)a / креатинин сыворотки (мг/дл) x 72 (где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин).
• Участники должны иметь возможность глотать таблетки.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Влияние олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что аналогичные агенты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

• Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
  • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

• Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST 1.1.

  -- По крайней мере, одно поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (или Клиническое обследование) и которое подходит для точных повторных измерений.

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) по поводу меланомы в течение 3 недель до включения в исследование.
• Участники, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность по CTCAE> степени 2), за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения.
• Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Известное заболевание, связанное с ВИЧ или СПИДом.

• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С).

  • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.