Olaparib vid inoperabelt/metastaserande melanom med BRCA1/2

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av primärt eller återkommande metastaserande melanom inklusive kutant, mukosalt eller uvealt melanom.
• Deltagarna måste ha en mutation eller deletion för att reparera en somatisk DNA-skada i BRCA1 eller BRCA2. Resultatet kan ha erhållits från någon av följande testleverantörer: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (vävnads- eller ctDNA-baserad), Guardant eller annan CLIA-godkänd vävnad och /eller serumbaserad nästa generations sekvenseringsbaserad analys. (Varianter av osäker betydelse är exkluderade.)

• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1-kriterierna

  • Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) (eller Klinisk undersökning) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
  • Försökspersonerna måste ha erhållit tidigare checkpoint-hämmarebehandling (definierad som anti-CTLA4 eller anti-PD-1 eller kombination anti-CTLA4/anti-PD-1), antingen för metastaserande eller icke-opererbar sjukdom eller fortskridit med adjuvant terapi.
  • Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av olaparib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A).

• Deltagarna måste ha adekvat organ- och märgfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
  • Patienter måste ha kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest: Uppskattat kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a / serumkreatinin (mg/dL) x 72 (där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män).
• Deltagarna måste ha förmågan att svälja piller.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Effekterna av olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom liknande medel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder.
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

• Postmenopausal definieras som:

  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
  • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST 1.1-kriterier

  -- Minst en lesion, som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) (eller Klinisk undersökning) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling (förutom palliativa skäl) för melanom inom 3 veckor innan de gick in i studien.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet CTCAE > Grad 2) med undantag för alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigade, förutsatt att de avslutade sin adjuvanta kemoterapi mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.
• Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib.
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med olaparib bör amning avbrytas om mamman behandlas med olaparib.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Känd HIV eller AIDS-relaterad sjukdom.

• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C).

  • Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.