奥拉帕尼治疗 BRCA1/2 不可切除/转移性黑色素瘤

纳入标准：

• 受试者必须经组织学或细胞学证实诊断为原发性或复发性转移性黑色素瘤，包括皮肤、粘膜或葡萄膜黑色素瘤。
• 参与者必须在 BRCA1 或 BRCA2 中具有种系或体细胞 DNA 损伤修复突变或缺失。 结果可能是从以下测试提供者之一获得的：OncoPanel、SNaPshot Panel、Myriad Genetics、Invitae、Ambry、Quest、Color Genomics、IMPACT、Foundation Medicine（基于组织或 ctDNA）、Guardant 或其他 CLIA 批准的组织和/或基于血清的下一代基于测序的测定。 （排除意义不明的变体。）

• 参与者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病

  • 至少有一个病灶，既往未照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米） （或临床检查）并适用于准确的重复测量。
  • 受试者必须接受过检查点抑制剂治疗（定义为抗 CTLA4 或抗 PD-1 或​​联合抗 CTLA4/抗 PD-1），用于转移或不可切除的疾病或在辅助治疗中进展。
  • 年龄≥18岁。 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• 患者的预期寿命必须≥ 16 周。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥60%，见附录 A）。

• 参与者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量到足够的器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5x ULN
  • 使用 Cockcroft-Gault 方程或基于 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须≥51 mL/min：估计的肌酐清除率 =（140 岁 [年]）x 体重（kg）（x F）a /血清肌酐 (mg/dL) x 72（其中女性 F=0.85，男性 F=1）。
• 参与者必须具有吞咽药丸的能力。
• 既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
• 奥拉帕尼对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且因为已知类似的药物会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 男性在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。
• 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。

• 绝经后定义为：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）

• RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病

  -- 至少一个病灶，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米）（或临床检查），适用于准确的重复测量。

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过黑色素瘤化疗或放疗（姑息性原因除外）的参与者。
• 由于先前的抗癌治疗（即具有残留毒性 CTCAE > 2 级）而未从不良事件中恢复的参与者，脱发除外。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌。 有局限性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是他们在注册前三年以上完成了辅助化疗，并且患者没有复发或转移性疾病
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。
• 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 以前使用 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的任何治疗。
• 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养。
• 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 既往接受过同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 已知的 HIV 或 AIDS 相关疾病。

• 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）。

  • 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
  • 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。