Olaparib en melanoma irresecable/metastásico con BRCA1/2

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma metastásico primario o recurrente, incluido el melanoma cutáneo, mucoso o uveal.
• Los participantes deben tener una mutación o deleción de reparación de daño de ADN somático o de línea germinal en BRCA1 o BRCA2. El resultado puede haberse obtenido de uno de los siguientes proveedores de pruebas: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (basado en tejido o ctDNA), Guardant u otro tejido aprobado por CLIA y /o ensayo basado en secuenciación de próxima generación basado en suero. (Se excluyen las variantes de significado incierto).

• Los participantes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1

  • Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) (o examen clínico) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
  • Los sujetos deben haber recibido una terapia previa con inhibidores de puntos de control (definida como anti-CTLA4 o anti-PD-1 o una combinación de anti-CTLA4/anti-PD-1), ya sea para enfermedad metastásica o irresecable o progresaron con la terapia adyuvante.
  • Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN
  • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas: Depuración de creatinina estimada = (140 años [años]) x peso (kg) (x F)a / creatinina sérica (mg/dl) x 72 (donde F=0,85 para mujeres y F=1 para hombres).
• Los participantes deben tener la capacidad de tragar pastillas.
• Los participantes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Se desconocen los efectos de olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que agentes similares son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si están en edad fértil.
• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

• La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

• Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1

  -- Al menos una lesión, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) (o examen clínico) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia (excepto por motivos paliativos) para el melanoma en las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Participantes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales CTCAE > Grado 2) con la excepción de la alopecia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
• Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
• ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA.

• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).

  • El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.