Olaparib dans le mélanome non résécable/métastatique avec BRCA1/2

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome métastatique primaire ou récurrent, y compris le mélanome cutané, muqueux ou uvéal.
• Les participants doivent avoir une mutation ou une délétion de réparation des dommages à l'ADN germinal ou somatique dans BRCA1 ou BRCA2. Le résultat peut avoir été obtenu auprès de l'un des fournisseurs de tests suivants : OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (à base de tissus ou d'ADNct), Guardant ou un autre tissu et /ou test basé sur le séquençage de nouvelle génération à base de sérum. (Les variantes de signification incertaine sont exclues.)

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1

  • Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) (ou examen clinique) et qui convient à des mesures répétées précises.
  • Les sujets doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle (défini comme anti-CTLA4 ou anti-PD-1 ou une combinaison anti-CTLA4/anti-PD-1), soit pour une maladie métastatique ou non résécable, soit pour une maladie adjuvante.
  • Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'olaparib chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, comme défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
  • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures : clairance de la créatinine estimée = (140-âge [années]) x poids (kg) (x F)a / créatinine sérique (mg/dL) x 72 (où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes).
• Les participants doivent avoir la capacité d'avaler des pilules.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les effets de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que des agents similaires sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer.
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

• La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1

  -- Au moins une lésion, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) (ou Examen clinique) et qui convient à des mesures répétées précises.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• - Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) pour un mélanome dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude.
• Les participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles CTCAE> Grade 2) à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
• Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Maladie connue liée au VIH ou au SIDA.

• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).

  • Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
  • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.