Olaparib ved uoperabelt/metastatisk melanom med BRCA1/2

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av primært eller tilbakevendende metastatisk melanom inkludert kutant, mukosalt eller uvealt melanom.
• Deltakerne må ha en kjønnslinje eller somatisk DNA-skadereparasjonsmutasjon eller delesjon i BRCA1 eller BRCA2. Resultatet kan ha blitt hentet fra en av følgende testleverandører: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (vevs- eller ctDNA-basert), Guardant eller et annet CLIA-godkjent vev og /eller serumbasert neste generasjons sekvenseringsbasert analyse. (Varianter av usikker betydning er ekskludert.)

• Deltakerne må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriteriene

  • Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) (eller Klinisk undersøkelse) og som egner seg for nøyaktige gjentatte målinger.
  • Forsøkspersonene må ha mottatt sjekkpunkthemmerbehandling (definert som anti-CTLA4 eller anti-PD-1 eller kombinasjon anti-CTLA4/anti-PD-1), enten for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom eller progredierte med adjuvant behandling.
  • Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av olaparib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1(Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A).

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN
  • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 mL/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest: Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a / serumkreatinin (mg/dL) x 72 (der F=0,85 for kvinner og F=1 for menn).
• Deltakerne må ha evnen til å svelge piller.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Effekten av olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi lignende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder.
• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

• Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier

  -- Minst én lesjon, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) (eller Klinisk undersøkelse) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling (bortsett fra palliative årsaker) for melanom innen 3 uker før de gikk inn i studien.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet CTCAE > grad 2) med unntak av alopecia.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1. Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte adjuvant kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
• Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib.
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med olaparib.
• Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom.

• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C).

  • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.