Olaparib u neresekovatelného/metastatického melanomu s BRCA1/2

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu primárního nebo recidivujícího metastatického melanomu včetně kožního, slizničního nebo uveálního melanomu.
• Účastníci musí mít mutaci nebo deleci zárodečné nebo somatické poškození DNA v BRCA1 nebo BRCA2. Výsledek mohl být získán od jednoho z následujících poskytovatelů testů: OncoPanel, SNaPshot Panel, Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (na bázi tkáně nebo ctDNA), Guardant nebo jiná tkáň schválená CLIA a /nebo na séru založeném na sekvenování nové generace. (Varianty nejistého významu jsou vyloučeny.)

• Účastníci musí mít měřitelnou chorobu definovanou kritérii RECIST 1.1

  • Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (nebo Klinické vyšetření) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.
  • Subjekty musí dostat předchozí terapii inhibitorem kontrolního bodu (definovanou jako anti-CTLA4 nebo anti-PD-1 nebo kombinace anti-CTLA4/anti-PD-1), buď pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění, nebo progredovaly na adjuvantní terapii.
  • Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití olaparibu u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít měřenou adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči: Odhadovaná clearance kreatininu = (140-věk [roků]) x hmotnost (kg) (x F)a / sérový kreatinin (mg/dl) x 72 (kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže).
• Účastníci musí mít schopnost polykat pilulky.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účinky olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že podobné látky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži musí během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce olaparibu při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku používat kondom. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.
• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

• Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
  • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

• Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1

  -- Alespoň jedna léze, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (nebo Klinické vyšetření) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) pro melanom během 3 týdnů před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu CTCAE > stupeň 2) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
• Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem by mělo být kojení přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Známé onemocnění HIV nebo AIDS.

• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C).

  • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.