EGFR変異型PD-LI陽性NSCLCにおけるアルモネルチニブ治療によるctDNA EGFRクリアランス後のエンバフォリマブ免疫療法

包含基準:

• 18歳以上（18歳含む）。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) の身体状態スコアは 0 ～ 1 で、過去 2 週間で悪化しておらず、最小期待生存期間は 12 週間です。
• 切除不能な進行性または転移性の非扁平上皮非小細胞肺がん。
• 血液サンプルには、ctDNA 検査によって EGFR 感受性変異が含まれていることが確認されました (エクソン 19 欠失または L858R を含む、単独または他の EGFR 変異と共存しています。EGFR20 エクソン挿入変異を有する患者は登録できませんでした)。
• -登録前の体系的な抗腫瘍治療はありません。
• PD-L1 発現は陽性で、TPS (腫瘍比率スコア) ≥10% として定義されます。
• ベースライン時に正確に測定できる腫瘍病変が少なくとも1つあり、ベースライン時の最長径が10mm以上（リンパ節の場合は短径が15mm以上必要）。 選択された測定方法は、コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴スキャン (MRI) などの正確な繰り返し測定に適しています。 測定可能な病変が 1 つしかない場合は、それを標的病変として受け入れることができ、診断生検の少なくとも 14 日後に腫瘍病変のベースライン評価を実施する必要があります。

• 妊娠可能な年齢の女性は、スクリーニングから研究治療を中止してから3か月後まで適切な避妊措置を講じる必要があり、母乳で育てるべきではありません。 投与開始前に、妊娠検査が陰性であるか、以下のいずれかの基準を満たしていれば、妊娠の可能性がないことが証明されています。

  1. 閉経後とは、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン補充療法を中止した後、少なくとも 12 か月間無月経と定義されます。
  2. 50 歳未満の女性の場合、すべての外因性ホルモン治療を中止してから 12 か月以上の無月経があり、黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルが検査室の閉経後の基準値範囲内にある場合、閉経後と考えられます。
  3. -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術を含む不可逆的な不妊手術を受けている。両側卵管結紮を除く。
• 男性被験者は、スクリーニングから試験治療停止後 3 か月までバリア避妊法（コンドームなど）を使用する必要があります。
• 被験者自身が自発的に参加し、書面によるインフォームド コンセント フォームに署名しました。

除外基準:

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に含めることはできません。

• 以下のいずれかの治療を受けたことがある：

  1. 過去に肺がんの抗腫瘍治療を受けたことがあります。
  2. 以前に抗腫瘍効果のある中国の特許薬を受け取りました。 抗腫瘍効果のある漢方薬の服用期間が7日以内で、本研究の薬物治療前に2週間以上服用を中止している場合は、グループに含めることができます。
• 治験薬使用前14日以内に肺以外の開腹手術を14日以内に受けた患者。
• 難治性の悪心、嘔吐または慢性胃腸疾患、治験薬を飲み込めない、または広範な腸切除を受けたことが、アルモネルチニブの完全な吸収に影響を与える可能性があります。
• -最近5年間に他の悪性腫瘍を有する患者（完全に切除された基底細胞癌、上皮内膀胱癌および子宮頸部上皮内癌を除く）。
• -間質性肺疾患の病歴、薬物誘発性間質性肺疾患の病歴、ステロイド治療を必要とする間質性肺炎の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠があります。
• 治験責任医師が判断したように、制御不良の高血圧、活動性出血または活動性感染症（全身治療または全身抗感染症薬を必要とする活動性真菌、細菌および/またはウイルス感染症を含む初回投与の1週間前）。
• 研究治療の開始時に、脱毛を除いて、CTCAEグレード3を超える以前の治療からの無反応の残留毒性がありました.

• 以下の心臓検査結果のいずれかを満たす：

  1. 安静時の 3 回の ECG 検査から得られた Fridericia の式によって補正された QT 間隔 (QTcF) の平均値 > 470 ミリ秒。
  2. 安静時心電図は、研究者によって判断されるさまざまな臨床的に重要なリズム、伝導または心電図の形態学的異常があることを示唆しています (完全な左脚ブロック、3 度房室ブロック、2 度心房心室ブロックおよび PR 間隔 > 250 ミリ秒など)。 );
  3. 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の近親者の原因不明の突然死または QT 延長など、QTc 延長または不整脈イベントのリスクを高める要因がある 併用薬間隔で;
  4. -左心室駆出率（LVEF）<50%。

• -骨髄予備能または臓器機能が不十分であり、次の実験室限界のいずれかに達している（採血の実験室検査前の1週間以内に是正治療を受けていない）：

  1. -好中球の絶対数 <1.5×109 / L;血小板数 <100×109 / L;ヘモグロビン <90 g/L (<9 g/dL);
  2. 肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ＞正常上限の3倍（ULN）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ > 3uln;総ビリルビン > 1.5uln;血清アルブミン (ALB) < 28 g/L.
  3. -腎機能：クレアチニン> 1.5 ULNまたはクレアチニンクリアランス<50ml /分（Cockcroft Gault式で計算）。 クレアチニン≧1.5ULNの場合のみ、クレアチニンクリアランスの確認が必要です。
• -研究期間中に妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性被験者。
• -アルモネルチニブの有効成分または不活性成分に対する過敏症の病歴、またはアルモネルチニブまたはアルモネルチニブと同じクラスの化学構造を持つ薬物に対する過敏症の病歴がある。
• 重度または制御不能な眼疾患（特に重度のドライアイ症候群、乾燥性角結膜炎、重度の露出性角膜炎、または上皮の損傷を増加させる可能性のあるその他の疾患）は、医師の判断により患者の安全性を高める可能性があります 性的リスク;または手術を必要とする、または研究期間中に外科的治療が必要と予想される眼の異常を有するもの。
• 強いCYP3A4阻害効果があることが知られている薬物または食品を2週間以内に使用/食べる（アザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネフェナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、アセフェオマイシン、ボリコナゾールおよびグレープフルーツを含むがこれらに限定されない）またはグレープフルーツジュース）。
• 強い CYP3A4 誘導効果を持つことが知られている薬剤 (カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、リファンピシン、オトギリソウなど) を 2 週間以内に使用してください。
• 薬物 (ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピモジド、アステミゾール、シサプリド、テルフェナジンを含むがこれらに限定されない) を 2 週間以内に CYP3A4 基質 (治療指数が狭い) として使用する。
• 2週間以内に強力なP-gp阻害剤を使用した（ベラパミル、シクロスポリンA、デクスベラパミルを含むがこれらに限定されない）
• -以前に自己免疫疾患を患っている、または免疫調節治療を受けている患者。
• 過去に神経疾患または精神疾患（てんかん、認知症を含む）の既往歴が明らかな方、現在精神疾患を患っている方.
• 長期の全身性コルチコステロイドを必要とする患者。 気管支拡張剤の断続的な使用、吸入コルチコステロイド、またはコルチコステロイドの局所注射を必要とするCOPDおよび喘息の患者は、登録することができます。
• 症状のある中枢神経系転移。 無症候性脳転移患者または治療後に症状が安定している脳転移患者は、次のすべての基準を満たす限り、この研究に参加できます。中枢神経系の外側に測定可能な病変がある。中脳、橋、小脳、髄膜、延髄、脊髄への転移はありません。少なくとも 2 週間は臨床的安定性を維持します。ホルモン療法は、治験薬の初回投与の 3 日前に中止されました。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴（つまり、HIV 1 / 2抗体陽性）。

• -未治療の活動性B型肝炎（HBsAg陽性と定義され、検出されたHBV-DNAコピー数は、研究センターの検査室の正常値の上限を超えています）;注: 以下の基準を満たす B 型肝炎被験者もグループに含めることができます。

  1. -最初の投与前のHBVウイルス負荷は<1000コピー/ ml（200 IU / ml）であり、ウイルスの再活性化を避けるために、研究化学療法の薬物治療期間全体で被験者は抗HBV治療を受ける必要があります。
  2. 抗 HBC (+)、HBsAg (-)、抗 HBS (-)、および HBV ウイルス負荷 (-) を持つ被験者の場合、予防的な抗 HBV 治療は必要ありませんが、ウイルスの再活性化を注意深く監視する必要があります。
• 活動性のHCV感染者（HCV抗体陽性かつHCV-RNA量が検出下限値以上）。
• 最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種した（サイクル1、1日目）;注: 初回投与の 30 日前までに、季節性インフルエンザに対する注射用の不活化ウイルス ワクチンを受け取ることが許可されています。鼻腔内投与用の弱毒生インフルエンザワクチンを投与された被験者は許可されません。
• 治験責任医師は、患者の安全を脅かす、または研究の評価を妨げる状態の患者がいると判断します。