Иммунотерапия энвафолимабом после клиренса цДНК EGFR путем лечения альмонертинибом у EGFR-мутанта, PD-LI-позитивного НМРЛ

Критерии включения:

• Возраст старше 18 лет (в том числе 18 лет).
• Оценка физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет от 0 до 1, и оно не ухудшилось за предыдущие 2 недели, а минимальная ожидаемая выживаемость составляет 12 недель.
• Нерезектабельный распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
• Было подтверждено, что образцы крови содержат мутации, чувствительные к EGFR, с помощью тестирования ctDNA (включая делецию экзона 19 или L858R, как отдельно, так и совместно с другими мутациями EGFR. Пациенты с мутациями вставки экзона EGFR20 не могли быть зачислены).
• Отсутствие систематического противоопухолевого лечения до включения в исследование.
• Экспрессия PD-L1 является положительной, определяемой как TPS (показатель доли опухоли) ≥10%.
• У пациента имеется по крайней мере одно опухолевое образование, которое можно точно измерить на исходном уровне, и самый длинный исходный диаметр составляет ≥10 мм (если это лимфатический узел, короткий диаметр должен быть ≥15 мм). Выбранный метод измерения подходит для точного повторного измерения, которым может быть компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансное сканирование (МРТ). Если есть только одно поддающееся измерению поражение, его можно принять в качестве целевого поражения, и исходную оценку опухолевого поражения следует провести не менее чем через 14 дней после диагностической биопсии.

• Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения лечения и не должны кормить грудью. Перед началом введения отрицательный результат теста на беременность или соответствие одному из следующих критериев доказывает отсутствие риска беременности:

  1. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенной заместительной гормональной терапии.
  2. Для женщин моложе 50 лет, если аменорея длится 12 месяцев или более после прекращения всех видов лечения экзогенными гормонами, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторного диапазона постменопаузальных референсных значений, также может считать постменопаузальным.
  3. Получили необратимую стерилизацию, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю резекцию фаллопиевых труб, за исключением двусторонней перевязки фаллопиевых труб.
• Субъекты мужского пола должны использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Сами субъекты участвовали добровольно и подписали письменную форму информированного согласия.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не могут быть включены в это исследование:

• Получили любое из следующих видов лечения:

  1. Ранее получали противоопухолевое лечение по поводу рака легкого в прошлом;
  2. Ранее полученное китайским патентом лекарство с противоопухолевым эффектом. Если китайский патентованный препарат с противоопухолевым действием был получен не более 7 дней, а прием препарата был прекращен за 2 недели и более до медикаментозного лечения данного исследования, он может быть включен в группу.
• Пациенты, перенесшие открытые операции на других органах, кроме легких, в течение 14 дней до начала применения исследуемого препарата ≤ 14 дней.
• Рефрактерная тошнота, рвота или хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить исследуемый препарат или перенесенная обширная резекция кишечника могут повлиять на полное всасывание альмонертиниба.
• Пациенты с другими злокачественными опухолями за последние 5 лет (за исключением полностью удаленной базально-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря in situ и рака шейки матки in situ).
• Иметь в анамнезе интерстициальное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарствами, интерстициальную пневмонию в анамнезе, требующую лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
• По мнению исследователя, имеются какие-либо серьезные или плохо контролируемые системные заболевания, такие как плохо контролируемая артериальная гипертензия, активное кровотечение или активная инфекция (включая активные грибковые, бактериальные и/или вирусные инфекции, требующие системного лечения или применения антибактериальных препаратов для всего организма в течение за неделю до первого введения).
• В начале исследуемого лечения наблюдалась остаточная токсичность после предыдущего лечения, которая была выше 3 степени CTCAE, за исключением выпадения волос.

• Достигните любого из следующих результатов кардиологического обследования:

  1. Среднее значение интервала QT (QTcF), скорректированное по формуле Фридериции, полученное по 3 исследованиям ЭКГ в покое > 470 мс;
  2. ЭКГ в покое предполагает наличие различных клинически значимых ритмов, нарушений проводимости или морфологических нарушений ЭКГ, которые оцениваются исследователем (такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3 степени, предсердно-желудочковая блокада 2 степени и интервал PR> 250 мс и т. д. );
  3. Существуют любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть или удлинение интервала QT ближайших членов семьи до 40 лет. Любые сопутствующие лекарственные препараты. в интервале;
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.

• Недостаточный резерв костного мозга или функция органа, достигающий любого из следующих лабораторных пределов (отсутствие корректирующего лечения в течение 1 недели до лабораторного исследования забора крови):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л; Количество тромбоцитов <100×109/л; Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл);
  2. Функция печени: аланинаминотрансфераза > 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН); Аспартатаминотрансфераза > 3 мкм; Общий билирубин > 1,5 мкл; Сывороточный альбумин (ALB) < 28 г/л.
  3. Функция почек: креатинин > 1,5 ВГН или клиренс креатинина < 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта). Только при креатинине ≥ 1,5 ВГН необходимо подтвердить клиренс креатинина.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в период исследования.
• Иметь в анамнезе гиперчувствительность к любым активным или неактивным ингредиентам альмонертиниба или к препаратам с химической структурой, аналогичной альмонертинибу или тому же классу альмонертиниба.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание глаз (особенно тяжелый синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, тяжелый экспозиционный кератит или другие заболевания, которые могут усилить повреждение эпителия) по мнению врача могут повысить безопасность пациента. Сексуальный риск; или те, у кого есть аномалии глаз, которые требуют хирургического вмешательства или, как ожидается, потребуют хирургического лечения в течение периода исследования.
• Принимать/употреблять препараты или продукты, которые, как известно, обладают сильным ингибирующим эффектом CYP3A4 в течение 2 недель (включая, помимо прочего, азанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нефенавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, ацефеомицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок).
• Используйте препараты, которые, как известно, обладают сильным индуцирующим эффектом CYP3A4 (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифампицин и зверобой продырявленный) в течение 2 недель.
• Используйте лекарственные препараты (включая дигидроэрготамин, эрготамин, пимозид, астемизол, цизаприд и терфенадин, но не ограничиваясь ими) в качестве субстратов CYP3A4 (с узким терапевтическим индексом) в течение 2 недель.
• Принимали сильные ингибиторы P-gp в течение 2 недель (включая, помимо прочего, верапамил, циклоспорин А и дексверапамил)
• Пациенты с предшествующими аутоиммунными заболеваниями или проходящие иммуномодулирующее лечение.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут иметь плохое соблюдение процедур и требований исследования, например, те, у кого в прошлом были явные неврологические или психические расстройства (включая эпилепсию или деменцию), и те, кто в настоящее время страдает психическими расстройствами. .
• Пациенты, нуждающиеся в длительном применении системных кортикостероидов. Могут быть включены пациенты с ХОБЛ и астмой, которым требуется периодическое применение бронхолитиков, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов.
• Симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг, симптомы которых стабильны после лечения, могут участвовать в этом исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям: имеются поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы; Нет метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, мозговые оболочки, продолговатый мозг или спинной мозг; Сохранять клиническую стабильность не менее 2 недель; Гормональную терапию прекращали за 3 дня до первой дозы исследуемого препарата.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2).

• Нелеченый активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и количество обнаруженных копий ДНК HBV превышает верхнюю границу нормального значения лабораторного исследовательского центра); Примечание: в группу также могут быть включены субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям:

  1. Вирусная нагрузка ВГВ перед первым введением была < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл), и субъект должен получать лечение против ВГВ в течение всего периода лечения исследуемым химиотерапевтическим препаратом, чтобы избежать реактивации вируса;
  2. Для субъектов с анти-HBC (+), HBsAg (-), анти-HBS (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическое лечение против HBV не требуется, но необходимо тщательно контролировать реактивацию вируса.
• Субъекты, инфицированные активным ВГС (антитела к ВГС положительны, а уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
• Получили живую вакцину в течение 30 дней до первого введения (цикл 1, день 1); Примечание: допускается введение инактивированной вирусной вакцины для инъекций против сезонного гриппа в течение 30 дней до первого введения; лицам, получившим живую аттенуированную гриппозную вакцину, интраназальное введение не допускается.
• Исследователь считает, что есть пациенты с состояниями, которые угрожают безопасности пациента или мешают оценке исследования.