Imunoterapie envafolimabem po ctDNA clearance EGFR léčbou almonertinibem u EGFR-mutanta, PD-LI pozitivního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Starší 18 let (včetně 18 let) .
• Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 až 1 a v předchozích 2 týdnech se nezhoršilo a minimální očekávané přežití je 12 týdnů.
• Neresekabilní pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný nemalobuněčný karcinom plic.
• Testováním ctDNA bylo potvrzeno, že vzorky krve obsahují mutace citlivé na EGFR (včetně delece exonu 19 nebo L858R, a to jak samostatně, tak koexistují s jinými mutacemi EGFR. Pacienti s mutacemi s inzercí exonu EGFR20 nemohli být zařazeni).
• Žádná systematická protinádorová léčba před zařazením.
• Exprese PD-L1 je pozitivní, definovaná jako TPS (skóre podílu nádoru) ≥10 %.
• Pacient má alespoň jednu nádorovou lézi, kterou lze na začátku přesně změřit, a nejdelší průměr na začátku je ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, musí být krátký průměr ≥15 mm). Zvolená metoda měření je vhodná pro přesné opakované měření, kterým může být počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, může být přijata jako cílová léze a základní hodnocení nádorové léze by mělo být provedeno nejméně 14 dní po diagnostické biopsii.

• Ženy ve fertilním věku by měly od screeningu do 3 měsíců po ukončení hodnocené léčby používat vhodná antikoncepční opatření a neměly by kojit. Před zahájením podávání je těhotenský test negativní nebo splnění jednoho z následujících kritérií prokazuje, že těhotenství nehrozí:

  1. Postmenopauza je definována jako věk vyšší než 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie.
  2. U žen mladších 50 let, pokud je amenorea 12 měsíců nebo déle po ukončení všech léčebných exogenních hormonů a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rozmezí laboratorních postmenopauzálních referenčních hodnot, může také považovat za postmenopauzální.
  3. Podstoupili ireverzibilní sterilizaci, včetně hysterektomie, bilaterální ovariektomie nebo bilaterální resekce vejcovodů, s výjimkou oboustranného podvázání vejcovodu.
• Muži by měli používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od screeningu do 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Samotné subjekty se zúčastnily dobrovolně a podepsaly písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, nemohou být zahrnuty do této studie:

• Podstoupili jste některou z následujících léčeb:

  1. v minulosti podstoupil protinádorovou léčbu rakoviny plic;
  2. Dříve přijatá čínská patentová medicína s protinádorovým účinkem. Pokud byl čínský patentový lék s protinádorovým účinkem užíván po dobu ne delší než 7 dní a lék byl vysazen na 2 týdny nebo déle před medikamentózní léčbou v této studii, může být zařazen do skupiny.
• Pacienti, kteří podstoupili otevřenou operaci na jiných částech kromě plic během 14 dnů před použitím studovaného léku ≤ 14 dnů.
• Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studovaný lék nebo podstoupení rozsáhlé střevní resekce mohou ovlivnit plnou absorpci almonertinibu.
• Pacienti s jinými maligními nádory v posledních 5 letech (s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, karcinomu močového měchýře in situ a karcinomu děložního hrdla in situ).
• Máte v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, anamnézu intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, anamnézu intersticiální pneumonie vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
• Podle posouzení zkoušejícího existuje jakákoli závažná nebo špatně kontrolovaná systémová onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní krvácení nebo aktivní infekce (včetně aktivních plísňových, bakteriálních a/nebo virových infekcí vyžadujících systémovou léčbu nebo celotělové antiinfekční léky používané v rámci týden před prvním podáním).
• Na začátku studijní léčby existovala nereagující reziduální toxicita z předchozí léčby, která byla vyšší než CTCAE stupeň 3, s výjimkou vypadávání vlasů.

• Seznamte se s některým z následujících výsledků srdečního vyšetření:

  1. Průměrná hodnota QT intervalu (QTcF) korigovaná Fridericiovým vzorcem získaná ze 3 vyšetření EKG v klidu > 470 msec;
  2. Klidové EKG naznačuje, že existují různé klinicky významné rytmy, vedení nebo morfologické abnormality EKG, které posuzuje zkoušející (jako je úplná blokáda levého raménka raménka, 3stupňová atrioventrikulární blokáda, 2stupňová síňová komorová blokáda a PR interval > 250 msec atd. );
  3. Existují nějaké faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt nebo prodloužený QT přímých rodinných příslušníků do 40 let Jakékoli souběžně užívané léky v intervalu;
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.

• Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, dosahující některého z následujících laboratorních limitů (žádná korektivní léčba během 1 týdne před laboratorním vyšetřením krevního odběru):

  1. Absolutní počet neutrofilů <1,5x109/l; počet krevních destiček <100x109/l; Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
  2. Funkce jater: alaninaminotransferáza > 3násobek horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza > 3 uln; Celkový bilirubin > 1,5 uln; Sérový albumin (ALB) < 28 g/l.
  3. Renální funkce: kreatinin > 1,5 ULN nebo clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce). Pouze při kreatininu ≥ 1,5 ULN je nutné potvrdit clearance kreatininu.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během období studie.
• Máte v anamnéze přecitlivělost na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku almonertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou jako almonertinib nebo stejnou třídu almonertinibu.
• Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční onemocnění (zejména závažný syndrom suchého oka, suchá keratokonjunktivitida, těžká expoziční keratitida nebo jiná onemocnění, která mohou zvýšit poškození epitelu) může podle úsudku lékaře zvýšit bezpečnost pacienta. Sexuální riziko; nebo ti s očními abnormalitami, které vyžadují chirurgický zákrok nebo se očekává, že budou vyžadovat chirurgickou léčbu během období studie.
• Užívejte/jezte léky nebo potraviny, o kterých je známo, že mají silný inhibiční účinek na CYP3A4 během 2 týdnů (včetně, ale bez omezení na ně, azanaviru, klarithromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nefenaviru, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, acephaeomycinu a grapefruitazolu nebo grapefruitazolu grepový džus).
• Během 2 týdnů používejte léky, o kterých je známo, že mají silný účinek indukující CYP3A4 (včetně, ale bez omezení na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampin, rifampicin a Hypericum perforatum).
• Během 2 týdnů používejte léky (včetně, ale bez omezení, dihydroergotaminu, ergotaminu, pimozidu, astemizolu, cisapridu a terfenadinu) jako substráty CYP3A4 (s úzkým terapeutickým indexem).
• Užili silné inhibitory P-gp během 2 týdnů (včetně, ale bez omezení na verapamil, cyklosporin A a dexverapamil)
• Pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo podstupující imunomodulační léčbu.
• Subjekty, které mohou podle úsudku zkoušejícího špatně dodržovat studijní postupy a požadavky, jako jsou ti, kteří mají v minulosti jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch (včetně epilepsie nebo demence), a ti, kteří v současnosti trpí duševními poruchami .
• Pacienti, kteří potřebují dlouhodobé systémové kortikosteroidy. Mohou být zařazeni pacienti s CHOPN a astmatem vyžadující intermitentní užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokální injekci kortikosteroidů.
• Symptomatická metastáza centrálního nervového systému. Pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami nebo mozkovými metastázami, jejichž symptomy jsou po léčbě stabilní, se mohou této studie zúčastnit, pokud splňují všechna následující kritéria: existují měřitelné léze mimo centrální nervový systém; Žádné metastázy středního mozku, mostu, mozečku, mozkových blan, prodloužené míchy nebo míchy; Udržujte klinickou stabilitu po dobu alespoň 2 týdnů; Hormonální terapie byla ukončena 3 dny před první dávkou studovaného léku.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky).

• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet detekovaných kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty laboratoře výzkumného centra); Poznámka: Do skupiny mohou být zařazeni i jedinci s hepatitidou B splňující následující kritéria:

  1. Virová nálož HBV před prvním podáním byla < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) a subjekt by měl dostávat anti HBV léčbu během celého období léčby chemoterapií ve studii, aby se zabránilo reaktivaci viru;
  2. U jedinců s anti HBC (+), HBsAg (-), anti HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není preventivní anti HBV léčba vyžadována, ale je třeba pečlivě sledovat virovou reaktivaci.
• Subjekty s aktivní infekcí HCV (protilátka HCV je pozitivní a hladina HCV-RNA je vyšší než spodní hranice detekce).
• dostali živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1); Poznámka: inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce je možné podat injekčně do 30 dnů před prvním podáním; subjektům, které dostaly živou atenuovanou vakcínu proti chřipce pro intranazální podání, není povoleno.
• Vyšetřovatel soudí, že existují pacienti se stavy, které ohrožují bezpečnost pacienta nebo narušují hodnocení studie.