Inmunoterapia con envafolimab después de la eliminación de EGFR por ADNc mediante tratamiento con almonertinib en CPNM positivo para PD-LI con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• Mayores de 18 años (incluidos los 18 años) .
• La puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es de 0 a 1, y no se ha deteriorado en las 2 semanas anteriores, y la supervivencia mínima esperada es de 12 semanas.
• Cáncer de pulmón no microcítico de células no escamosas avanzado o metastásico irresecable.
• Se confirmó que las muestras de sangre contenían mutaciones sensibles a EGFR mediante pruebas de ctDNA (incluida la eliminación del exón 19 o L858R, ambas solas o coexistiendo con otras mutaciones de EGFR. Los pacientes con mutaciones de inserción del exón EGFR20 no pudieron inscribirse).
• Sin tratamiento antitumoral sistemático antes de la inscripción.
• La expresión de PD-L1 es positiva, definida como TPS (puntuación de proporción tumoral) ≥10%.
• El paciente tiene al menos una lesión tumoral que se puede medir con precisión al inicio y el diámetro más largo al inicio es ≥10 mm (si es un ganglio linfático, se requiere que el diámetro corto sea ≥15 mm). El método de medición seleccionado es adecuado para una medición repetida precisa, que puede ser una tomografía computarizada (CT) o una resonancia magnética (MRI). Si solo hay una lesión medible, se puede aceptar como la lesión diana y se debe realizar una evaluación inicial de la lesión tumoral al menos 14 días después de la biopsia diagnóstica.

• Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas desde la selección hasta 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio y no deben amamantar. Antes de iniciar la administración, el resultado de la prueba de embarazo es negativo, o el cumplimiento de alguno de los siguientes criterios acredita que no existe riesgo de embarazo:

  1. La posmenopausia se define como una edad mayor de 50 años y amenorrea durante al menos 12 meses después de suspender toda la terapia de reemplazo hormonal exógena.
  2. Para mujeres menores de 50 años, si la amenorrea es 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos con hormonas exógenas, y los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro del rango de valores de referencia posmenopáusicos de laboratorio, también puede considerarse posmenopáusica.
  3. Haber recibido esterilización irreversible, incluida la histerectomía, la ovariectomía bilateral o la resección bilateral de las trompas de Falopio, excepto la ligadura bilateral de las trompas de Falopio.
• Los sujetos masculinos deben usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) desde la selección hasta 3 meses después de que finalice el tratamiento del estudio.
• Los propios sujetos participaron voluntariamente y firmaron un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden ser incluidos en este estudio:

• Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos:

  1. Recibió previamente tratamiento antitumoral por cáncer de pulmón en el pasado;
  2. Anteriormente recibió medicina de patente china con efecto antitumoral. Si se ha recibido un medicamento chino patentado con efecto antitumoral durante no más de 7 días y se ha suspendido el medicamento durante 2 semanas o más antes del tratamiento farmacológico de este estudio, se puede incluir en el grupo.
• Pacientes que hayan recibido cirugía abierta en otras partes excepto los pulmones dentro de los 14 días antes de usar el fármaco del estudio ≤ 14 días.
• Las náuseas refractarias, los vómitos o las enfermedades gastrointestinales crónicas, la incapacidad para tragar el fármaco del estudio o haber sido sometido a una resección intestinal extensa pueden afectar la absorción total de Almonertinib.
• Pacientes con otros tumores malignos en los últimos 5 años (excluyendo carcinoma de células basales completamente resecado, cáncer de vejiga in situ y carcinoma de cuello uterino in situ).
• Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonía intersticial que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• A juicio del investigador, existe cualquier enfermedad sistémica grave o mal controlada, como hipertensión mal controlada, hemorragia activa o infección activa (incluidas infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales activas que requieren tratamiento sistémico o fármacos antiinfecciosos de cuerpo completo utilizados dentro de una semana antes de la primera administración).
• Al comienzo del tratamiento del estudio, había una toxicidad residual del tratamiento anterior que no respondía y era mayor que el grado 3 de CTCAE, excepto por la pérdida de cabello.

• Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados del examen cardíaco:

  1. El valor promedio del intervalo QT (QTcF) corregido por la fórmula de Fridericia obtenido de 3 exámenes de ECG en reposo> 470 mseg;
  2. El ECG en reposo sugiere que existen varios ritmos clínicamente significativos, conducción o anomalías morfológicas del ECG que juzga el investigador (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de 3 grados, bloqueo ventricular atrio de 2 grados e intervalo PR > 250 ms, etc. );
  3. Hay factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable o prolongación del intervalo QT de familiares inmediatos menores de 40 años Cualquier medicamento concomitante en el intervalo;
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

• Reserva insuficiente de médula ósea o función de órganos, alcanzando cualquiera de los siguientes límites de laboratorio (sin tratamiento correctivo dentro de 1 semana antes del examen de laboratorio de la extracción de sangre):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5×109/L; Recuento de plaquetas <100×109/L; Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
  2. Función hepática: alanina aminotransferasa > 3 veces el límite superior normal (LSN); Aspartato aminotransferasa > 3uln; Bilirrubina total > 1,5uln; Albúmina sérica (ALB) < 28 g/L.
  3. Función renal: creatinina > 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina < 50ml/min (calculado por fórmula de Cockcroft Gault). Solo cuando creatinina ≥ 1,5 ULN, es necesario confirmar el aclaramiento de creatinina.
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el período de estudio.
• Tiene antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos o inactivos de almonertinib o a medicamentos con estructura química similar a almonertinib o la misma clase de almonertinib.
• Cualquier enfermedad ocular grave o no controlada (especialmente síndrome de ojo seco severo, queratoconjuntivitis seca, queratitis por exposición severa u otras enfermedades que puedan aumentar el daño epitelial) puede aumentar la seguridad del paciente a juicio del médico Riesgo sexual; o aquellos con anomalías oculares que requieren cirugía o se espera que requieran tratamiento quirúrgico durante el período de estudio.
• Usar/comer medicamentos o alimentos que se sabe que tienen un fuerte efecto de inhibición de CYP3A4 dentro de las 2 semanas (incluidos, entre otros, azanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nefenavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, acefeomicina, voriconazol y toronja o jugo de uva).
• Use medicamentos que se sabe que tienen un fuerte efecto inductor de CYP3A4 (incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifampicina e Hypericum perforatum) dentro de las 2 semanas.
• Usar fármacos (incluidos, entre otros, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, astemizol, cisaprida y terfenadina) como sustratos de CYP3A4 (con índice terapéutico estrecho) dentro de las 2 semanas.
• Haber usado inhibidores potentes de la P-gp en las últimas 2 semanas (incluidos, entre otros, verapamilo, ciclosporina A y dexverapamilo)
• Pacientes con enfermedades autoinmunes previas o en tratamiento inmunomodulador.
• Sujetos que pueden tener un cumplimiento deficiente de los procedimientos y requisitos del estudio a juicio del investigador, como aquellos que tienen antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales (incluidas la epilepsia o la demencia) en el pasado, y aquellos que actualmente padecen trastornos mentales. .
• Pacientes que necesitan corticoides sistémicos a largo plazo. Se pueden inscribir pacientes con EPOC y asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides.
• Metástasis sintomática del sistema nervioso central. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o metástasis cerebrales cuyos síntomas son estables después del tratamiento pueden participar en este estudio siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: hay lesiones medibles fuera del sistema nervioso central; Sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el cerebelo, las meninges, el bulbo raquídeo o la médula espinal; Mantener la estabilidad clínica durante al menos 2 semanas; La terapia hormonal se detuvo 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos).

• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y el número de copias de ADN-VHB detectado es mayor que el límite superior del valor normal del laboratorio del centro de investigación); Nota: los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios también pueden incluirse en el grupo:

  1. la carga viral del VHB antes de la primera administración era < 1000 copias/ml (200 UI/ml), y el sujeto debe recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de tratamiento con el fármaco de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación del virus;
  2. Para sujetos con carga viral anti HBC (+), HBsAg (-), anti HBS (-) y VHB (-), no se requiere tratamiento preventivo anti VHB, pero la reactivación viral debe ser monitoreada de cerca.
• Sujetos infectados con VHC activos (el anticuerpo contra el VHC es positivo y el nivel de ARN-VHC es superior al límite inferior de detección).
• Haber recibido la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración (ciclo 1, día 1); Nota: se permite recibir la vacuna inyectable de virus inactivado contra la influenza estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera administración; No se permite la administración intranasal de la vacuna contra la influenza de virus vivos atenuados.
• El investigador juzga que hay pacientes con condiciones que ponen en peligro la seguridad del paciente o interfieren con la evaluación del estudio.