Immunoterapia con envafolimab dopo la clearance dell'EGFR del ctDNA mediante trattamento con almonertinib nel NSCLC con mutazione dell'EGFR e positivo per PD-LI

Criterio di inclusione:

• Oltre 18 anni (inclusi 18 anni) .
• Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è compreso tra 0 e 1 e non è peggiorato nelle 2 settimane precedenti e la sopravvivenza minima prevista è di 12 settimane.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico non resecabile a cellule non squamose.
• È stato confermato che i campioni di sangue contenevano mutazioni sensibili all'EGFR mediante test del ctDNA (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R, entrambe sole o coesistenti con altre mutazioni dell'EGFR. Non è stato possibile arruolare pazienti con mutazioni dell'inserzione dell'esone dell'EGFR20).
• Nessun trattamento antitumorale sistematico prima dell'arruolamento.
• L'espressione di PD-L1 è positiva, definita come TPS (punteggio percentuale del tumore) ≥10%.
• Il paziente ha almeno una lesione tumorale che può essere accuratamente misurata al basale e il diametro più lungo al basale è ≥10 mm (se si tratta di un linfonodo, il diametro corto deve essere ≥15 mm). Il metodo di misurazione selezionato è adatto per una misurazione ripetuta accurata, che può essere la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI). Se c'è solo una lesione misurabile, può essere accettata come lesione target e deve essere eseguita una valutazione di base della lesione tumorale almeno 14 giorni dopo la biopsia diagnostica.

• Le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono allattare. Prima di iniziare la somministrazione, il test di gravidanza è negativo o il rispetto di uno dei seguenti criteri dimostra che non vi è alcun rischio di gravidanza:

  1. La postmenopausa è definita come età superiore a 50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo l'interruzione di tutte le terapie ormonali sostitutive esogene.
  2. Per le donne di età inferiore ai 50 anni, se l'amenorrea è di 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano nell'intervallo dei valori di riferimento postmenopausali di laboratorio, può anche essere considerato in postmenopausa.
  3. Hanno ricevuto sterilizzazione irreversibile, inclusa isterectomia, ovariectomia bilaterale o resezione bilaterale delle tube di Falloppio, ad eccezione della legatura bilaterale delle tube di Falloppio.
• I soggetti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• I soggetti stessi hanno partecipato volontariamente e firmato un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere inclusi in questo studio:

• Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

  1. Precedentemente ricevuto un trattamento antitumorale per il cancro ai polmoni in passato;
  2. In precedenza ha ricevuto medicina brevettata cinese con effetto antitumorale. Se il medicinale brevettato cinese con effetto antitumorale è stato ricevuto per non più di 7 giorni e il medicinale è stato interrotto per 2 settimane o più prima del trattamento farmacologico di questo studio, può essere incluso nel gruppo.
• Pazienti che avevano ricevuto un intervento chirurgico a cielo aperto su altre parti tranne i polmoni entro 14 giorni prima dell'uso del farmaco in studio ≤ 14 giorni.
• Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o aver subito un'estesa resezione intestinale possono influenzare il pieno assorbimento di Almonertinib.
• Pazienti con altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (esclusi carcinoma basocellulare completamente resecato, carcinoma della vescica in situ e carcinoma cervicale in situ).
• Avere una storia di malattia polmonare interstiziale, una storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, una storia di polmonite interstiziale che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• A giudizio dello sperimentatore, esistono malattie sistemiche gravi o scarsamente controllate, come ipertensione scarsamente controllata, sanguinamento attivo o infezione attiva (incluse infezioni fungine, batteriche e/o virali attive che richiedono un trattamento sistemico o farmaci antinfettivi per tutto il corpo utilizzati all'interno una settimana prima della prima somministrazione).
• All'inizio del trattamento in studio, c'era una tossicità residua che non rispondeva al trattamento precedente che era maggiore del grado 3 CTCAE, ad eccezione della caduta dei capelli.

• Soddisfare uno dei seguenti risultati dell'esame cardiaco:

  1. Il valore medio dell'intervallo QT (QTcF) corretto con la formula di Fridericia ottenuto da 3 esami ECG a riposo > 470 msec;
  2. L'ECG a riposo suggerisce che ci sono vari ritmi clinicamente significativi, conduzione o anomalie morfologiche dell'ECG che sono giudicate dallo sperimentatore (come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di 3 gradi, blocco ventricolare dell'atrio di 2 gradi e intervallo PR> 250 msec, ecc. );
  3. Esistono fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile o prolungamento dell'intervallo QT di parenti stretti sotto i 40 anni Eventuali farmaci concomitanti nell'intervallo;
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

• Riserva di midollo osseo o funzione d'organo insufficiente, che raggiunge uno dei seguenti limiti di laboratorio (nessun trattamento correttivo entro 1 settimana prima dell'esame di laboratorio del prelievo di sangue):

  1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L; Conta piastrinica <100×109/L; Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
  2. Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma (ULN); Aspartato aminotransferasi > 3uln; Bilirubina totale > 1,5 uln; Albumina sierica (ALB) < 28 g/L.
  3. Funzionalità renale: creatinina > 1,5 ULN o clearance della creatinina < 50 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft Gault). Solo quando la creatinina ≥ 1,5 ULN, è necessario confermare la clearance della creatinina.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
• Avere una storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di almonertinib o a farmaci con struttura chimica simile ad almonertinib o alla stessa classe di almonertinib.
• Qualsiasi malattia oculare grave o incontrollata (soprattutto sindrome dell'occhio secco grave, cheratocongiuntivite secca, cheratite da esposizione grave o altre malattie che possono aumentare il danno epiteliale) può aumentare la sicurezza del paziente a giudizio del medico Rischio sessuale; o quelli con anomalie oculari che richiedono un intervento chirurgico o che dovrebbero richiedere un trattamento chirurgico durante il periodo di studio.
• Utilizzare/mangiare farmaci o alimenti noti per avere un forte effetto di inibizione del CYP3A4 entro 2 settimane (inclusi ma non limitati a azanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nefenavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, acephaeomicin, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo).
• Utilizzare farmaci noti per avere un forte effetto di induzione del CYP3A4 (inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifampicina e Hypericum perforatum) entro 2 settimane.
• Utilizzare farmaci (inclusi ma non limitati a diidroergotamina, ergotamina, pimozide, astemizolo, cisapride e terfenadina) come substrati del CYP3A4 (con indice terapeutico ristretto) entro 2 settimane.
• Hanno usato forti inibitori della P-gp entro 2 settimane (inclusi ma non limitati a verapamil, ciclosporina A e dexverapamil)
• Pazienti con pregresse malattie autoimmuni o sottoposti a trattamento immunomodulante.
• Soggetti che possono avere una scarsa aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio a giudizio dello sperimentatore, come quelli che hanno una chiara storia di disturbi neurologici o mentali (inclusa l'epilessia o la demenza) in passato e quelli che attualmente soffrono di disturbi mentali .
• Pazienti che necessitano di corticosteroidi sistemici a lungo termine. Possono essere arruolati pazienti con BPCO e asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi per via inalatoria o iniezione locale di corticosteroidi.
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o metastasi cerebrali i cui sintomi sono stabili dopo il trattamento possono partecipare a questo studio purché soddisfino tutti i seguenti criteri: ci sono lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale; Assenza di metastasi del mesencefalo, del ponte, del cervelletto, delle meningi, del midollo allungato o del midollo spinale; Mantenere la stabilità clinica per almeno 2 settimane; La terapia ormonale è stata interrotta 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero positività agli anticorpi HIV 1/2).

• Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e numero di copie HBV-DNA rilevato superiore al limite superiore del valore normale del laboratorio del centro di ricerca); Nota: possono essere inclusi nel gruppo anche i soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

  1. La carica virale dell'HBV prima della prima somministrazione era < 1000 copie/ml (200 UI/ml) e il soggetto deve ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento farmacologico chemioterapico dello studio per evitare la riattivazione del virus;
  2. Per i soggetti con carica virale anti HBC (+), HBsAg (-), anti HBS (-) e HBV (-) non è richiesto il trattamento preventivo anti HBV, ma è necessario monitorare attentamente la riattivazione virale.
• Soggetti con infezione attiva da HCV (l'anticorpo HCV è positivo e il livello di HCV-RNA è superiore al limite inferiore di rilevazione).
• Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1); Nota: è consentito ricevere il vaccino iniettabile a virus inattivato contro l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; soggetti che hanno ricevuto vaccino influenzale vivo attenuato per somministrazione intranasale non è consentito.
• Lo sperimentatore ritiene che vi siano pazienti con condizioni che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o interferiscono con la valutazione dello studio.