BCLCステージB HCC（LOST-B）試験の患者における局所療法と全身療法 (LOST-B)

包含基準:

1. -画像検査（LI-RADS 5）または組織病理学によりHCCが確認された患者
2. 治療未経験、肝臓に限局性（中間段階）、すなわちミラノ基準を超えており（1つの腫瘍が5cm以下、または2つから3つの腫瘍、それぞれが3cm以下）、根治手術、肝移植、または局所切除を受けず、肝外疾患または血管浸潤の証拠。
3. チャイルドピュークラスA
4. -スクリーニング時の年齢≥18歳
5. ECOGパフォーマンスステータス0または1

6. -陽性のB型肝炎表面抗原（HBsAg）および/または検出可能なHBV NAを伴うB型肝炎コア抗体（抗HBcAb）を特徴とするHBV感染症の患者（≥10 IU / mlまたはローカルラボ標準ごとの検出限界を超える） 、施設の慣行に従って、抗ウイルス療法で治療する必要があります。 HBV抗ウイルス療法は無作為化の前に開始する必要があり、患者は研究期間中および研究薬の最後の投与後6か月間抗ウイルス療法を継続する必要があります。 患者は、治療を開始する前に、HBV の安定化またはウイルス反応の徴候 (HBV DNA レベルの低下など) の証拠を示さなければなりません。

   抗 B 型肝炎コア (HBc) 陽性で、HBV DNA が検出されない患者 (<10 IU/ml または現地の検査基準による検出限界未満) は、無作為化の前に抗ウイルス療法を開始する必要はありません。 これらの被験者は、HBV DNAレベルを監視し、HBV DNAが検出された場合に抗ウイルス療法を開始するために、サイクルごとにテストされます（≥10 IU / mlまたはローカルラボ標準ごとの検出限界を超えます）。 -HBV DNAが検出可能な被験者は、抗ウイルス療法を開始し、研究期間中および研究薬の最後の投与後6か月間継続する必要があります。

7. 検出可能な抗体または RNA の存在によって定義される HCV 感染症の患者は、研究全体を通じて、地域の制度的慣行に従ってこの疾患を管理する必要があります。

8. 以下の mRECIST 基準に従って繰り返し評価するのに適した測定可能な肝内病変が少なくとも 1 つある。後期静脈相

   • ベースラインで最長直径が 10 mm 以上と正確に測定できる、生存可能な非壊死部分 (動脈相 IV 造影剤)

9. 以下に定義するように、登録時の適切な臓器および骨髄機能:

   (a) ヘモグロビン ≥9.0 g/dL 患者は、この基準を満たすために輸血することができます。 (b) 絶対好中球数≧1500/μL (c) 血小板数≧75000/μL (d) 総ビリルビン≦3×正常上限値(ULN) (e) アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦ 5 × ULN (f) アルブミン ≥2.8 g/dL (g) リンパ球数 ≥0.5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ タンパク尿またはそれ以下の尿ディップスティック読み取り値または 100 mg/dL 未満のタンパクで正常な UA (i) 計算されたクレアチニンクリアランス (CL) ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault (実際の体重を使用) を使用) または 24 時間尿クレアチニン CL (j) 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合: INR または aPTT ≤2 × ULN

10. 無作為化から 1 年以内に、静脈瘤と出血のリスクを評価するための上部内視鏡検査が必要です。
11. -スクリーニング時の陰性HIV検査

12. すべての男性および出産の可能性のある女性は、研究参加期間中および治療終了後 6 か月間、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

    • 出産の可能性のある女性とは、以下の基準を満たすすべての女性です (性的指向、婚姻状況、卵管結紮を受けている、または選択により独身のままであるかに関係なく)。

    • -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていません。また
    • 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)。
13. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. -研究治療を開始する前の3か月以内の化学療法、放射線療法、またはその他のがん治療。
2. -悪性腫瘍に対する以前の免疫療法。
3. 既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合
4. 浸潤型HCC患者
5. -無作為化時の明確な大血管浸潤または遠隔転移性疾患
6. -過去6か月以内にコントロールを維持するために非薬理学的介入（穿刺など）を必要とする臨床的に重要な腹水
7. -過去6か月以内の肝性脳症の病歴
8. 肝臓移植について積極的に記載されているか評価中
9. -無作為化前の6か月以内の未治療または不完全に治療された食道および/または胃静脈瘤による以前の出血イベント
10. -遺伝性の出血素因または出血のリスクがある重大な凝固障害の病歴または証拠（つまり、治療的抗凝固療法がない場合）。
11. -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
12. -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療
13. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
14. -研究治療の開始前2週間以内に治療用経口またはIV抗生物質による治療 予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。
15. 活動性結核
16. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠
17. -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
18. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）
19. 留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。
20. -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）
21. 中枢神経系の身体的または神経学的検査による病歴または証拠
22. -現在または最近（研究治療開始の10日前未満）のアスピリン（> 325 mg /日）、またはクロピドグレル（> 75 mg /日）の使用注：治療目的でのフル用量の経口または非経口抗凝固剤の使用は、 -INRおよび/またはaPTTが（施設の基準に従って）研究治療の開始前7日以内に治療限界内にある限り許可され、患者は研究治療の開始前に2週間以上安定した用量の抗凝固薬を服用していました. 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 しかし、ダビガトラン（プラダキサ®）やリバロキサバン（ザレルト®）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
23. 軟髄膜疾患の病歴
24. コントロールされていない腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする患者は、研究に参加する前に安定したレジメンでなければなりません。

25. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。

    インスリンを服用している制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。

    湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    • 発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります。
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効能の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。
    • サイクル 1 の 1 日目の前の 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません。
26. 全身性免疫刺激剤（IFNおよびIL-2を含むが、これらに限定されない）は、研究治療の開始前および研究治療中の4週間または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内に禁止されています。
27. -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。
28. -無作為化前の6か月以内の重大な血管疾患（例：外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）。
29. -無作為化前の6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、または一過性脳虚血発作を含む動脈血栓性イベントの病歴。
30. -グレード4以上の静脈血栓塞栓症の病歴。
31. 治癒しない創傷、活動性潰瘍、または骨折。 顔面裂開または感染の証拠のない二次的意図による肉芽切開治癒の患者は適格ですが、3週間ごとに創傷検査が必要です。
32. -腹腔瘻または消化管穿孔の病歴、治療に抵抗性の治癒していない胃潰瘍、または登録前6か月以内の活発な消化管出血。
33. -スクリーニングから1か月以内のグレード2以上の喀血（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液と定義）の病歴
34. -血管アクセス装置を除くコア生検またはその他の軽度の外科的処置 研究治療開始前の7日以内。
35. -外科的処置（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を含むその他の主要な手術を含む）または重大な外傷 研究治療の開始前28日以内、またはコース中の主要な外科的処置の必要性の予測研究の（注：生検と内視鏡検査は手術とは見なされないため、除外基準にはなりません）
36. -収縮期圧> 150 mmHgまたは拡張期圧> 90 mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず。 初期血圧（BP）が上昇した患者は、降圧薬の開始または調整により血圧が低下してエントリー基準を満たす場合に適格です。
37. -同種幹細胞または臓器移植の歴史
38. -進行中または活動性の感染症（上記で詳述したHBVまたはHCVを除く）、症候性うっ血性心不全、制御不良の真性糖尿病、不安定狭心症、制御不能な不整脈、活動性間質性肺疾患（ILD ）、下痢に関連する重篤な慢性胃腸病、または研究の遵守を制限する精神疾患/社会的状況

39. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

    -治癒目的で治療され、無作為化の1年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の潜在的リスクが低い悪性腫瘍

    • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
40. -活動性の原発性免疫不全の病歴。
41. HBV と D 型肝炎ウイルス (HDV) に同時感染している患者。 (HBV 感染は上記で定義されています。HDV 陽性感染は、抗 HDV 抗体の存在によって示されます)。
42. -サイクル1の1日目の4週間前、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される生の弱毒化ワクチン（FluMist®など）による治療。

43 被験者は、以前の治療関連の毒性からグレード 1 またはベースラインまで回復している必要があります (脱毛症および継続的な医学的管理を必要とする臨床的に安定した毒性を除く)。

44.被験者は、研究中の癌の治療のために他の治験薬を受けていない可能性があります。

45.アテゾリズマブまたはベバシズマブまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

46. 被験体は、試験治療中に妊娠または授乳していてはならず、試験治療中または試験治療の最終投与後 6 か月以内に妊娠する意図を持ってはなりません。乳幼児に危害を加える。 -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の14日以内に血清または尿の妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

47.全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療中の薬物療法：急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与を受けた患者（例：48時間のミネラルコルチコイド（例：フルドロコルチゾン）、コルチコステロイドを投与された患者）慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息、または低用量のコルチコステロイド

48.キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。

49.チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。