Terapia LOcoregionale vs Terapia sistemica in pazienti con studio BCLC stadio B HCC (LOST-B). (LOST-B)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con HCC confermato mediante imaging (LI-RADS 5) o istopatologia
2. Naïve al trattamento, fegato localizzato (stadio intermedio), vale a dire oltre i criteri di Milano (un tumore ≤5 cm o da due a tre tumori, ciascuno ≤3 cm) e non suscettibili di intervento chirurgico curativo, trapianto di fegato o ablazione locale e nessuna evidenza di malattia extraepatica o invasione vascolare.
3. Bambino Pugh classe A
4. Età ≥18 anni al momento dello screening
5. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1

6. Pazienti con infezione da HBV, caratterizzata da antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e/o anticorpi core dell'epatite B (anti-HBcAb) con HBV NA rilevabile (≥10 UI/ml o superiore al limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale) , devono essere trattati con terapia antivirale, come da prassi istituzionale. La terapia antivirale per l'HBV deve essere iniziata prima della randomizzazione e i pazienti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti devono mostrare evidenza di stabilizzazione dell'HBV o segni di risposta virale (ad es. riduzione dei livelli di HBV DNA) prima di iniziare la terapia.

   I pazienti che risultano positivi al test anti-epatite B core (HBc) con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/ml o al di sotto del limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale) non devono iniziare la terapia antivirale prima della randomizzazione. Questi soggetti verranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di HBV DNA e iniziare la terapia antivirale se viene rilevato HBV DNA (≥10 UI/ml o superiore al limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale). I soggetti rilevabili per l'HBV DNA devono iniziare e rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

7. I pazienti con infezione da HCV, definita dalla presenza di anticorpi o RNA rilevabili, dovrebbero avere la gestione di questa malattia secondo la pratica istituzionale locale durante lo studio.

8. Almeno 1 lesione intraepatica misurabile idonea per valutazioni ripetute secondo i seguenti criteri mRECIST: • Lesioni epatiche che mostrano le caratteristiche tipiche dell'HCC su scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto EV, cioè ipervascolarizzazione nella fase arteriosa con washout nel portale o nel fase venosa tardiva

   • Porzione vitale, non necrotica (fase IV arteriosa che migliora il contrasto) che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo al momento dell'arruolamento come definito di seguito:

   (a) Emoglobina ≥9,0 g/dL I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio. (b) Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL (c) Conta piastrinica ≥75000/μL (d) Bilirubina totale ≤3 × il limite superiore della norma (ULN) (e) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumina ≥2,8 g/dL (g) Conta linfocitaria ≥0,5 X 109/L (500/μL) (h) 2+ proteinuria o meno lettura con dipstick urinario o UA normale con meno di 100 mg/dL di proteine (i) Clearance della creatinina calcolata (CL) ≥30 mL/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o CL delle urine delle 24 ore (j) Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤2 × ULN

10. L'endoscopia superiore per valutare le varici e il rischio di sanguinamento è richiesta entro un anno dalla randomizzazione
11. Test HIV negativo allo screening

12. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

    • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, stato civile, aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, radioterapia o altra terapia antitumorale entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
2. Qualsiasi precedente immunoterapia per tumori maligni.
3. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
4. Pazienti con HCC di tipo infiltrativo
5. Invasione macrovascolare definita o malattia metastatica a distanza alla randomizzazione
6. Ascite clinicamente significativa, che richiede un intervento non farmacologico (ad esempio, paracentesi) per mantenere il controllo negli ultimi 6 mesi
7. Storia di encefalopatia epatica negli ultimi 6 mesi
8. Elenco attivo o in fase di valutazione per il trapianto di fegato
9. Precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
10. Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè, in assenza di terapia anticoagulante).
11. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
12. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
13. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
14. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
15. Tubercolosi attiva
16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
17. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
18. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
19. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
20. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
21. Anamnesi o evidenza all'esame fisico o neurologico del sistema nervoso centrale
22. Uso attuale o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno) Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico è consentito purché l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio . È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
23. Storia della malattia leptomeningea
24. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in regime stabile prima dell'ingresso nello studio.

25. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.

    I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che assumono un'insulina sono eleggibili per lo studio.

    I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea.
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
    • Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti il ​​giorno 1 del ciclo 1.
26. Gli agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, IFN e IL-2) sono proibiti entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
27. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
28. - Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
29. Storia di evento trombotico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
30. Storia di tromboembolia venosa di grado ≥4.
31. Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. I pazienti con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione sono idonei ma richiedono esami della ferita ogni 3 settimane.
32. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale, ulcera gastrica non cicatrizzata refrattaria al trattamento o sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
33. Storia di emottisi di grado ≥ 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro un mese dallo screening
34. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
35. Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio (Nota: la biopsia e l'endoscopia non sono considerate interventi chirurgici quindi non sarebbero criteri di esclusione)
36. Ipertensione incontrollata definita da una pressione sistolica >150 mmHg o diastolica >90 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con innalzamento della pressione arteriosa iniziale (PA) sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo abbassa la pressione per soddisfare i criteri di ammissione.
37. Storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi
38. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva (ad eccezione di HBV o HCV noti come descritto sopra), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, diabete mellito scarsamente controllato, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata, malattia polmonare interstiziale attiva (ILD) ), gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio

39. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    - Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥1 anno prima della randomizzazione e con basso rischio potenziale di recidiva

    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
40. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
41. Pazienti coinfettati con HBV e virus dell'epatite D (HDV). (L'infezione da HBV è definita sopra; l'infezione HDV positiva è indicata dalla presenza di anticorpi anti-HDV).
42. Trattamento con un vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.

43 I soggetti devono essersi ripresi dalle tossicità correlate al trattamento precedente al grado 1 o al basale (esclusa l'alopecia e le tossicità clinicamente stabili che richiedono una gestione medica continua).

44. I soggetti non possono ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro in studio.

45. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a atezolizumab o bevacizumab o altri agenti utilizzati nello studio.

46. ​​I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento durante il trattamento in studio, o avere l'intenzione di rimanere incinta durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio a causa del potenziale di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

47. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-a) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di immunosoppressori sistemici farmaci durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio in acuto o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. 48 ore di Pazienti che ricevono mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per

48.Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.

49. Ipersensibilita' nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese oa qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.