LOkoregionaalinen vs. systeeminen hoito potilailla, joilla on BCLC-vaiheen B HCC (LOST-B) -koe (LOST-B)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on kuvantamisella (LI-RADS 5) tai histopatologialla varmistettu HCC
2. Aiemmin hoitamaton, maksan paikallinen (välivaihe), eli ylittää Milanon kriteerit (yksi kasvain ≤ 5 cm tai kaksi tai kolme kasvainta, kukin ≤ 3 cm) ja ei sovellu parantavaan leikkaukseen, maksansiirtoon tai paikalliseen ablaatioon, eikä todisteita maksan ulkopuolisesta sairaudesta tai verisuoniinvaasiosta.
3. Lapsi Pugh luokka A
4. Ikä ≥ 18 vuotta seulonnan aikaan
5. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

6. Potilaat, joilla on HBV-infektio, jolle on tunnusomaista positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineet (anti-HBcAb), joissa on havaittavissa oleva HBV NA (≥10 IU/ml tai yli paikallisen laboratoriostandardin havaitsemisrajan) , on hoidettava antiviraalisella hoidolla laitoskäytännön mukaisesti. HBV-viruslääkitys on aloitettava ennen satunnaistamista, ja potilaiden on jatkettava antiviraalista hoitoa tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Potilaiden tulee osoittaa HBV:n stabiloitumista tai merkkejä virusvasteesta (esim. HBV DNA-tasojen aleneminen) ennen hoidon aloittamista.

   Potilaiden, joiden testi on positiivinen anti-hepatiitti B-ydin (HBc) HBV-DNA:lla (<10 IU/ml tai alle paikallisen laboratoriostandardin mukaisen toteamisrajan), ei tarvitse aloittaa viruslääkitystä ennen satunnaistamista. Nämä koehenkilöt testataan joka syklissä HBV-DNA-tasojen seuraamiseksi ja viruslääkityksen aloittamiseksi, jos HBV-DNA:ta havaitaan (≥10 IU/ml tai yli paikallisen laboratoriostandardin havaitsemisrajan). HBV DNA:lla havaittavissa olevien koehenkilöiden on aloitettava antiviraalinen hoito ja oltava siinä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.

7. Potilailla, joilla on HCV-infektio, joka määritellään havaittavissa olevan vasta-aineen tai RNA:n läsnäolon perusteella, tämän taudin hoito tulee hoitaa paikallisen laitoksen käytännön mukaisesti koko tutkimuksen ajan.

8. Vähintään 1 mitattava intrahepaattinen leesio, joka soveltuu toistuviin arviointeihin seuraavien mRECIST-kriteerien mukaan: • Maksavauriot, joissa näkyy HCC:lle tyypillisiä piirteitä IV-kontrastitehostetussa CT- tai MRI-kuvauksessa, eli hypervaskulaarisuus valtimovaiheessa ja huuhtoutuminen portaalissa tai myöhäinen laskimovaihe

   • Elinkykyinen, ei-nekroottinen osa (valtimon vaiheen IV kontrastia tehostava), joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta ilmoittautumisen yhteydessä alla määritellyllä tavalla:

   (a) Hemoglobiini ≥9,0 g/dl Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi. (b) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μL (c) Verihiutaleiden määrä ≥75000/μL (d) Kokonaisbilirubiini ≤3 × normaalin yläraja (ULN) (e) Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumiini ≥2,8 g/dl (g) Lymfosyyttien määrä ≥0,5 x 109/l (500/µL) (h) 2+ proteinuria tai vähemmän virtsan mittatikun lukema tai normaali UA, jossa on alle 100 mg/dl proteiinia (i) Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CL) ≥30 ml/min määritettynä Cockcroft-Gaultilla (todellista ruumiinpainoa käyttäen) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinin CL (j) Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤2 × ULN

10. Ylempi endoskopia suonikohjujen ja verenvuotoriskin arvioimiseksi tarvitaan vuoden sisällä satunnaistamisesta
11. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa

12. Kaikkien miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on kuka tahansa nainen (sukupuolisesta suuntautumisesta, siviilisäädystä, munanjohtimien sidottua tai valinnan mukaan selibaatissa olevasta riippumatta), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
    • Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kemoterapiaa, sädehoitoa tai muuta syöpähoitoa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
2. Mikä tahansa aikaisempi immunoterapia pahanlaatuisten kasvainten hoitoon.
3. Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC
4. Potilaat, joilla on infiltratiivisen tyypin HCC
5. Selkeä makrovaskulaarinen invaasio tai kaukainen metastaattinen sairaus satunnaistuksessa
6. Kliinisesti merkittävä askites, joka vaatii ei-farmakologista hoitoa (esim. paracenteesia) hallinnan säilyttämiseksi viimeisen 6 kuukauden aikana
7. Anamneesissa maksan enkefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana
8. Aktiivisesti listattu tai arvioitavana maksansiirtoa varten
9. Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu hoitamattomasta tai puutteellisesti hoidetusta ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
10. Anamneesissa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, johon liittyy verenvuotoriski (eli terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa).
11. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
12. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
13. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
14. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
15. Aktiivinen tuberkuloosi
16. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
17. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
18. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)
19. Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
20. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
21. Keskushermoston fyysisen tai neurologisen tutkimuksen historia tai näyttöä
22. Nykyinen tai äskettäinen (< 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai klopidogreelin (> 75 mg/vrk) käyttö Huomautus: Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö hoitotarkoituksiin on sallittu niin kauan kuin INR ja/tai aPTT ovat terapeuttisissa rajoissa (laitoksen standardien mukaan) 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja potilaalla on ollut vakaa annos antikoagulanttia ≥ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista . Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua. Suoran oraalisen antikoagulanttihoidon, kuten dabigatraanin (Pradaxa®) ja rivaroksabaanin (Xarelto®), käyttöä ei kuitenkaan suositella verenvuotoriskin vuoksi.
23. Leptomeningeaalisen sairauden historia
24. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, tulee olla vakaalla hoito-ohjelmalla ennen tutkimukseen saapumista.

25. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasen korvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen.

    Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinia.

    Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edeltäneiden 12 kuukauden aikana ei ole ilmennyt akuutteja perussairauden pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä.
26. Systeemiset immunostimulatoriset aineet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, IFN:t ja IL-2) ovat kiellettyjä 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimushoidon aikana.
27. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
28. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
29. Valtimotromboottinen tapahtuma, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
30. Aiempi asteen ≥4 laskimotromboembolia.
31. Parantumaton haava, aktiivinen haava tai luunmurtuma. Potilaat, joilla on toissijaisesti paranevia rakeisia viiltoja ilman merkkejä kasvojen irtoamisesta tai infektiosta, ovat kelvollisia, mutta he vaativat haavatutkimukset 3 viikon välein.
32. Aiempi vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio, parantumaton mahahaava, joka ei kestä hoitoa, tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
33. Aiemmin asteen ≥ 2 hemoptysis (määritelty ≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä seulonnasta
34. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonipääsylaitetta, 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
35. Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi kurssin aikana tutkimuksesta (Huomautus: Biopsiaa ja endoskopiaa ei pidetä leikkauksena, joten ne eivät olisi poissulkemiskriteereitä)
36. Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen paine > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Potilaat, joilla on kohonnut verenpaine (BP), ovat kelvollisia, jos verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen alentaa painetta niin, että se täyttää pääsykriteerit.
37. Allogeenisten kantasolujen tai elinsiirtojen historia
38. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio (paitsi yllä kuvattu HBV tai HCV), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) ), vakavat krooniset GI-sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimuksen noudattamista

39. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    - Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥1 vuosi ennen satunnaistamista ja jonka uusiutumisriski on pieni

    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
40. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
41. Potilaat, joilla on samanaikaisesti HBV- ja hepatiitti D-virus (HDV). (HBV-infektio on määritelty edellä; HDV-positiivinen infektio on osoituksena anti-HDV-vasta-aineiden läsnäolosta).
42. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella (esim. FluMist®) 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

43 Koehenkilöiden on täytynyt toipua aikaisemmista hoitoon liittyvistä toksisuuksista asteeseen 1 tai lähtötasoon (pois lukien hiustenlähtö ja kliinisesti stabiilit toksisuudet, jotka edellyttävät jatkuvaa lääketieteellistä hoitoa).

44. Koehenkilöt eivät saa saada muita tutkimusaineita tutkittavan syövän hoitoon.

45. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi tai bevasitsumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

46. ​​Koehenkilöt eivät saa olla raskaana tai imettää tutkimushoidon aikana tai heillä ei saa olla aikomusta tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon viimeisestä annoksesta johtuen mahdollisista synnynnäisistä poikkeavuuksista ja tästä hoito-ohjelmasta vahingoittaa imeväisiä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestin tulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

47. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-a-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkkeen tarpeen ennakointi lääkitys tutkimushoidon aikana, seuraavin poikkeuksin: Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia Potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) tai astma tai pieniannoksiset kortikosteroidit

48. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.

49. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.