Thérapie LOcorégionale vs systémique chez les patients atteints d'essai de CHC de stade B BCLC (LOST-B) (LOST-B)

Critère d'intégration:

1. Patients avec CHC confirmé par imagerie (LI-RADS 5) ou histopathologie
2. Naïfs de traitement, hépatiques localisés (stade intermédiaire), c'est-à-dire au-delà des critères de Milan (une tumeur ≤ 5 cm, ou deux à trois tumeurs, chacune ≤ 3 cm) et ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative, d'une transplantation hépatique ou d'une ablation locale et non preuve d'une maladie extrahépatique ou d'une invasion vasculaire.
3. Enfant Pugh classe A
4. Âge ≥ 18 ans au moment du dépistage
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1

6. Patients infectés par le VHB, caractérisés par un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou des anticorps centraux de l'hépatite B (anti-HBcAb) positifs avec une NA du VHB détectable (≥ 10 UI/ml ou au-dessus de la limite de détection selon la norme de laboratoire locale) , doivent être traités par un traitement antiviral, conformément à la pratique institutionnelle. Le traitement antiviral contre le VHB doit être initié avant la randomisation et les patients doivent rester sous traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients doivent présenter des signes de stabilisation du VHB ou des signes de réponse virale (par exemple, une réduction des niveaux d'ADN du VHB) avant de commencer le traitement.

   Les patients testés positifs pour le noyau anti-hépatite B (HBc) avec un ADN du VHB indétectable (<10 UI/ml ou sous la limite de détection selon les normes de laboratoire locales) ne sont pas tenus de commencer un traitement antiviral avant la randomisation. Ces sujets seront testés à chaque cycle pour surveiller les niveaux d'ADN du VHB et initier un traitement antiviral si l'ADN du VHB est détecté (≥ 10 UI/ml ou au-dessus de la limite de détection selon la norme de laboratoire locale). Les sujets détectables par l'ADN du VHB doivent commencer et rester sous traitement antiviral pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

7. Les patients infectés par le VHC, définis par la présence d'anticorps ou d'ARN détectables, doivent bénéficier d'une prise en charge de cette maladie conformément à la pratique institutionnelle locale tout au long de l'étude.

8. Au moins 1 lésion intrahépatique mesurable convenant à des évaluations répétées selon les critères mRECIST suivants : • Lésions hépatiques présentant des caractéristiques typiques du CHC sur les tomodensitogrammes ou IRM IV avec contraste, c'est-à-dire une hypervascularisation au stade artériel avec lavage dans le portail ou le phase veineuse tardive

   • Portion viable et non nécrotique (amélioration du contraste de phase IV artérielle) qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle à l'inscription, telle que définie ci-dessous :

   (a) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère. (b) Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/μL (c) Numération plaquettaire ≥75000/μL (d) Bilirubine totale ≤3 × la limite supérieure de la normale (LSN) (e) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × LSN (f) Albumine ≥2,8 g/dL (g) Nombre de lymphocytes ≥0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ protéinurie ou moins lecture de la bandelette urinaire ou UA normale avec moins de 100 mg/dL de protéines (i) Clairance de la créatinine (CL) calculée ≥ 30 ml/min, déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou CL de la créatinine urinaire sur 24 heures (j) Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 2 × LSN

10. Une endoscopie haute pour évaluer les varices et le risque de saignement est nécessaire dans l'année suivant la randomisation
11. Test VIH négatif au dépistage

12. Tous les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    • Une femme en âge de procréer est toute femme (indépendamment de son orientation sexuelle, de son état matrimonial, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude.
2. Toute immunothérapie antérieure contre la malignité.
3. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
4. Patients atteints de CHC de type infiltrant
5. Invasion macrovasculaire certaine ou maladie métastatique à distance lors de la randomisation
6. Ascite cliniquement significative, nécessitant une intervention non pharmacologique (par exemple, paracentèse) pour maintenir le contrôle au cours des 6 derniers mois
7. Antécédents d'encéphalopathie hépatique au cours des 6 derniers mois
8. Activement inscrit ou en cours d'évaluation pour la transplantation hépatique
9. Événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées dans les 6 mois précédant la randomisation
10. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque de saignement (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
11. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
12. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
13. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
14. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
15. Tuberculose active
16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique
17. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
18. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
19. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
20. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
21. Antécédents ou preuves à l'examen physique ou neurologique du système nerveux central
22. Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour) autorisé tant que l'INR et/ou l'aPTT sont dans les limites thérapeutiques (selon les normes de l'établissement) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant ≥ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude . L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.
23. Antécédents de maladie leptoméningée
24. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable avant l'entrée dans l'étude.

25. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.

    Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui prennent de l'insuline sont éligibles pour l'étude.

    Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
    • Il n'y a pas eu d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants dans les 12 mois précédant le jour 1 du cycle 1.
26. Les agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les IFN et l'IL-2) sont interdits dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude et pendant le traitement à l'étude.
27. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
28. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la randomisation.
29. Antécédents d'événement thrombotique artériel, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant la randomisation.
30. Antécédents de thromboembolie veineuse de grade ≥ 4.
31. Plaie non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse. Les patients présentant des incisions granuleuses cicatrisant par intention secondaire sans signe de déhiscence faciale ou d'infection sont éligibles mais nécessitent un examen des plaies toutes les 3 semaines.
32. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale, d'ulcère gastrique non cicatrisé réfractaire au traitement ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l'inscription.
33. Antécédents d'hémoptysie de grade ≥ 2 (définie comme ≥ 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant le dépistage
34. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion du dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
35. Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude (Remarque : la biopsie et l'endoscopie ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale et ne seraient donc pas des critères d'exclusion)
36. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression systolique > 150 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur. Les patients présentant des élévations initiales de la pression artérielle (TA) sont éligibles si l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs abaisse la pression pour répondre aux critères d'entrée.
37. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes
38. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active (à l'exception du VHB ou du VHC indiqué ci-dessus), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, un diabète sucré mal contrôlé, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une maladie pulmonaire interstitielle active ), des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient l'observance de l'étude

39. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    - Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 1 an avant la randomisation et à faible risque potentiel de récidive

    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
40. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
41. Patients co-infectés par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD). (L'infection par le VHB est définie ci-dessus ; une infection positive par le VHD est indiquée par la présence d'anticorps anti-VHD).
42. Traitement avec un vaccin vivant atténué (p.

43 Les sujets doivent avoir récupéré des toxicités liées au traitement antérieur au grade 1 ou au niveau de référence (à l'exclusion de l'alopécie et des toxicités cliniquement stables nécessitant une prise en charge médicale continue).

44. Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer à l'étude.

45. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab ou au bevacizumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

46. ​​Les sujets ne doivent pas être enceintes ou allaiter pendant le traitement à l'étude, ou avoir l'intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.

47. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-a) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique médicament pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes : Patients ayant reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de patients recevant des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou asthme, ou corticoïdes à faible dose pour

48. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.

49. Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.