Lokoregionale vs. systemische Therapie bei Patienten mit HCC im BCLC-Stadium B (LOST-B)-Studie (LOST-B)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit bestätigtem HCC durch Bildgebung (LI-RADS 5) oder Histopathologie
2. Behandlungsnaiv, leberlokalisiert (Zwischenstadium), d. h. jenseits der Mailand-Kriterien (ein Tumor ≤ 5 cm oder zwei bis drei Tumoren, jeweils ≤ 3 cm) und nicht für eine kurative Operation, Lebertransplantation oder lokale Ablation geeignet, und nein Hinweise auf eine extrahepatische Erkrankung oder Gefäßinvasion.
3. Kind-Pugh-Klasse A
4. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

6. Patienten mit HBV-Infektion, die durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBcAb) mit nachweisbarem HBV-NA (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard) gekennzeichnet ist , müssen gemäß der institutionellen Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Eine antivirale HBV-Therapie muss vor der Randomisierung eingeleitet werden, und die Patienten müssen während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf antiviraler Therapie bleiben. Patienten müssen vor Beginn der Therapie Anzeichen einer HBV-Stabilisierung oder Anzeichen einer viralen Reaktion (z. B. Verringerung der HBV-DNA-Spiegel) zeigen.

   Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Kern (HBc) mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (< 10 IE/ml oder unter der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard) getestet werden, müssen vor der Randomisierung keine antivirale Therapie beginnen. Diese Probanden werden in jedem Zyklus getestet, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen und eine antivirale Therapie einzuleiten, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (≥10 IE/ml oder über der Nachweisgrenze gemäß lokalem Laborstandard). Probanden mit nachweisbarer HBV-DNA müssen eine antivirale Therapie beginnen und für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation beibehalten.

7. Patienten mit HCV-Infektion, definiert durch das Vorhandensein von nachweisbaren Antikörpern oder RNA, sollten während der gesamten Studie eine Behandlung dieser Krankheit gemäß der lokalen institutionellen Praxis erhalten.

8. Mindestens 1 messbare intrahepatische Läsion, die für Wiederholungsbeurteilungen gemäß den folgenden mRECIST-Kriterien geeignet ist: • Leberläsionen, die typische Merkmale eines HCC in intravenös kontrastverstärkten CT- oder MRT-Scans zeigen, dh Hypervaskularität in der arteriellen Phase mit Auswaschung im Portal oder in der spätvenöse Phase

   • Lebensfähiger, nicht nekrotischer Teil (arterielle Phase-IV-Kontrastverstärkung), der zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann

9. Angemessene Organ- und Markfunktion bei der Einschreibung wie unten definiert:

   (a) Hämoglobin ≥9,0 g/dl Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. (b) Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/μl (c) Thrombozytenzahl ≥75000/μl (d) Gesamtbilirubin ≤3 × der oberen Normgrenze (ULN) (e) Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumin ≥2,8 g/dl (g) Lymphozytenzahl ≥0,5 x 109/l (500/µl) (h) 2+ Proteinurie oder weniger Urinmessstab-Messung oder normale UA mit weniger als 100 mg/dl Protein (i) Berechnete Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 30 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-CL (j) Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 2 × ULN

10. Obere Endoskopie zur Bewertung von Varizen und Blutungsrisiko ist innerhalb eines Jahres nach der Randomisierung erforderlich
11. Negativer HIV-Test beim Screening

12. Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Eileiterunterbindung oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
2. Jede frühere Immuntherapie gegen Malignität.
3. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
4. Patienten mit HCC vom infiltrativen Typ
5. Eindeutige makrovaskuläre Invasion oder Fernmetastasierung bei Randomisierung
6. Klinisch signifikanter Aszites, der eine nicht-pharmakologische Intervention (z. B. Parazentese) erfordert, um die Kontrolle innerhalb der letzten 6 Monate aufrechtzuerhalten
7. Geschichte der hepatischen Enzephalopathie innerhalb der letzten 6 Monate
8. Aktiv gelistet oder in Prüfung für Lebertransplantation
9. Vorheriges Blutungsereignis aufgrund unbehandelter oder unvollständig behandelter Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
10. Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation).
11. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
12. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
13. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
14. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
15. Aktive Tuberkulose
16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs
17. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
18. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
19. Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
20. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
21. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher oder neurologischer Untersuchung des Zentralnervensystems
22. Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig, solange INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß Institutionsstandards) liegen und der Patient vor Beginn der Studienbehandlung ≥ 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat . Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
23. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
24. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, sollten vor Studieneintritt ein stabiles Behandlungsschema haben.

25. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet.

    Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die mit Insulin behandelt werden, sind für die Studie geeignet.

    Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
    • Innerhalb der 12 Monate vor Tag 1 von Zyklus 1 treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern.
26. Systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs und IL-2) sind innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studienbehandlung verboten.
27. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
28. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
29. Vorgeschichte eines arteriellen thrombotischen Ereignisses, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke, innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
30. Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie Grad ≥4.
31. Nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder Knochenbruch. Patienten mit sekundär heilenden granulierenden Inzisionen ohne Anzeichen einer Gesichtsdehiszenz oder Infektion sind geeignet, benötigen jedoch alle 3 Wochen Wunduntersuchungen.
32. Vorgeschichte von Bauchfisteln oder GI-Perforationen, nicht geheiltem Magengeschwür, das behandlungsresistent ist, oder aktive GI-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
33. Vorgeschichte einer Hämoptyse Grad ≥ 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats nach dem Screening
34. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Gefäßzugangsgerät, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
35. Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Kurses der Studie (Hinweis: Biopsie und Endoskopie gelten nicht als Operation und wären daher kein Ausschlusskriterium)
36. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Druck > 150 mmHg oder einen diastolischen Druck > 90 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Medikation den Druck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
37. Geschichte der allogenen Stammzell- oder Organtransplantation
38. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion (mit Ausnahme der oben angegebenen HBV oder HCV), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schlecht eingestellter Diabetes mellitus, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD ), schwere chronische GI-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden

39. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    - Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit ≥ 1 Jahr vor der Randomisierung behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist

    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
40. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
41. Patienten, die mit HBV und dem Hepatitis-D-Virus (HDV) koinfiziert sind. (HBV-Infektion ist oben definiert; HDV-positive Infektion wird durch das Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern angezeigt).
42. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.

43 Die Probanden müssen sich von früheren behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben (ausgenommen Alopezie und klinisch stabile Toxizitäten, die eine kontinuierliche medizinische Behandlung erfordern).

44. Die Probanden dürfen keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung des untersuchten Krebses erhalten.

45. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder Bevacizumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

46. ​​Die Studienteilnehmerinnen dürfen während der Studienbehandlung nicht schwanger sein oder stillen oder beabsichtigen, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden, aufgrund des Potenzials für angeborene Anomalien und des Potenzials dieses Regimes dazu gestillten Säuglingen schaden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben.

47. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-a-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden) erhalten haben chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, oder niedrig dosierte Kortikosteroide für

48. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

49. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.