Локорегионарная и системная терапия у пациентов с BCLC, стадия B, ГЦК (LOST-B) (LOST-B)

Критерии включения:

1. Пациенты с подтвержденным ГЦК с помощью визуализации (LI-RADS 5) или гистопатологии
2. Нелеченные, локализованная печень (промежуточная стадия), т. е. за пределами Миланских критериев (одна опухоль ≤5 см или две-три опухоли, каждая ≤3 см), не поддающиеся радикальному хирургическому вмешательству, трансплантации печени или местной абляции, и нет признаки внепеченочного заболевания или сосудистой инвазии.
3. Чайлд-Пью класс А
4. Возраст ≥18 лет на момент скрининга
5. Статус производительности ECOG 0 или 1

6. Пациенты с ВГВ-инфекцией, которая характеризуется наличием положительного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и/или ядерных антител к гепатиту В (анти-HBcAb) с обнаруживаемой NA ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения в соответствии с местным лабораторным стандартом) , должны лечиться противовирусной терапией в соответствии с институциональной практикой. Противовирусная терапия ВГВ должна быть начата до рандомизации, и пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты должны показать признаки стабилизации ВГВ или признаки вирусного ответа (например, снижение уровня ДНК ВГВ) до начала терапии.

   Пациенты с положительным тестом на анти-гепатит B core (HBc) с неопределяемой ДНК HBV (<10 МЕ/мл или ниже предела обнаружения в соответствии с местным лабораторным стандартом) не обязаны начинать противовирусную терапию до рандомизации. Эти субъекты будут проходить тестирование в каждом цикле для контроля уровня ДНК ВГВ и начала противовирусной терапии в случае обнаружения ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения в соответствии с местным лабораторным стандартом). Субъекты с обнаруженной ДНК ВГВ должны начать и продолжать получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

7. Пациенты с ВГС-инфекцией, определяемой по наличию обнаруживаемых антител или РНК, должны получать лечение этого заболевания в соответствии с местной практикой учреждения на протяжении всего исследования.

8. По крайней мере 1 поддающееся измерению внутрипеченочное поражение, подходящее для повторной оценки в соответствии со следующими критериями mRECIST: • Поражения печени, демонстрирующие типичные признаки ГЦР на внутривенных КТ или МРТ с контрастным усилением, т. е. гиперваскуляризация в артериальной фазе с вымыванием в портальной или поздняя венозная фаза

   • Жизнеспособная, ненекротическая часть (артериальная фаза IV с усилением контраста), которая может быть точно измерена на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре

9. Адекватная функция органов и костного мозга при зачислении, как определено ниже:

   (а) Гемоглобин ≥9,0 г/дл. Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть проведены переливания крови. (b) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл (c) Количество тромбоцитов ≥75000/мкл (d) Общий билирубин ≤3 × верхняя граница нормы (ВГН) (e) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × ВГН (f) Альбумин ≥2,8 г/дл (g) Количество лимфоцитов ≥0,5 X 109/л (500/мкл) (h) 2+ протеинурия или меньше, показания тест-полоски в моче или нормальная НС с содержанием белка менее 100 мг/дл (i) Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин, определенный по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) или 24-часового клиренса креатинина мочи (к) Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: МНО или АЧТВ ≤2 × ВГН

10. Верхняя эндоскопия для оценки варикозного расширения вен и риска кровотечения требуется в течение одного года после рандомизации.
11. Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге

12. Все мужчины, а также женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    • Женщина детородного возраста – это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшей перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая отвечает следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
13. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Химиотерапия, лучевая терапия или другая терапия рака в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
2. Любая предшествующая иммунотерапия злокачественных новообразований.
3. Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
4. Пациенты с ГЦК инфильтративного типа
5. Определенная макроваскулярная инвазия или отдаленное метастатическое заболевание при рандомизации
6. Клинически значимый асцит, требующий немедикаментозного вмешательства (например, парацентеза) для поддержания контроля в течение последних 6 месяцев
7. История печеночной энцефалопатии в течение последних 6 месяцев
8. В активном списке или на рассмотрении для трансплантации печени
9. Предшествующее кровотечение из-за невылеченного или не полностью вылеченного варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до рандомизации
10. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
11. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
12. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
13. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
14. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
15. Активный туберкулез
16. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
17. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
18. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
19. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
20. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
21. История или данные физического или неврологического обследования центральной нервной системы.
22. Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или клопидогреля (> 75 мг/сут) разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения. . Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
23. История лептоменингиальной болезни
24. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме до включения в исследование.

25. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. , или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями: пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.

    Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин, имеют право на участие в исследовании.

    Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать <10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • В течение 12 месяцев до 1-го дня цикла 1 острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами, не наблюдалось.
26. Системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерфероны и ИЛ-2) запрещены в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до начала исследуемого лечения и во время исследуемого лечения.
27. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
28. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации.
29. История артериального тромботического события, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, в течение 6 месяцев до рандомизации.
30. История венозной тромбоэмболии ≥4 степени.
31. Незаживающая рана, активная язва или перелом кости. Пациенты с грануляционными разрезами, заживающими вторичным натяжением, без признаков расхождения швов на лице или инфекции, подходят, но требуют осмотра раны каждые 3 недели.
32. Наличие в анамнезе абдоминального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта, незаживающей язвы желудка, не поддающейся лечению, или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование.
33. Кровохарканье ≥ 2 степени в анамнезе (определяется как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение одного месяца скрининга
34. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением устройства сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
35. Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса исследования (Примечание: биопсия и эндоскопия не считаются операцией, поэтому не являются критериями исключения)
36. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим давлением > 150 мм рт. ст. или диастолическим давлением > 90 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Пациенты с исходным повышением артериального давления (АД) имеют право на участие, если начало или коррекция антигипертензивных препаратов снижает давление до соответствия критериям включения.
37. История аллогенной трансплантации стволовых клеток или органов
38. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (за исключением отмеченного гепатита В или С, как указано выше), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). ), серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования.

39. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    - Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, без известного активного заболевания в течение ≥1 года до рандомизации и с низким потенциальным риском рецидива

    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
40. История активного первичного иммунодефицита.
41. Пациенты с коинфекцией HBV и вирусом гепатита D (HDV). (HBV-инфекция определена выше; HDV-положительная инфекция определяется наличием анти-HDV-антител).
42. Лечение живой аттенуированной вакциной (например, FluMist®) в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

43 Субъекты должны оправиться от предшествующей токсичности, связанной с лечением, до 1 степени или исходного уровня (за исключением алопеции и клинически стабильных токсичностей, требующих постоянного медицинского лечения).

44. Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые препараты для лечения изучаемого рака.

45. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с атезолизумабом или бевацизумабом или другими агентами, использованными в исследовании.

46. ​​Субъекты не должны быть беременными или кормить грудью во время исследуемого лечения или иметь намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима для нанести вред грудным детям. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

47. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов. прием лекарственных средств во время исследуемого лечения, за следующими исключениями: пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, в течение 48 часов; пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды для хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или астма, или низкие дозы кортикостероидов для

48. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.

49. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.