Terapia LOcoregionalna vs. systemowa u pacjentów z BCLC w stadium B HCC (LOST-B). (LOST-B)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z HCC potwierdzonym badaniem obrazowym (LI-RADS 5) lub histopatologicznym
2. Wcześniej nieleczeni, zlokalizowani w wątrobie (stadium pośrednie), tj. wykraczający poza kryteria mediolańskie (jeden guz ≤5 cm lub dwa do trzech guzów, każdy ≤3 cm) i niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego, przeszczepu wątroby lub miejscowej ablacji i nie objawy choroby pozawątrobowej lub inwazji naczyń.
3. Dziecko Pugh klasa A
4. Wiek ≥18 lat w momencie badania przesiewowego
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

6. Pacjenci z zakażeniem HBV, które charakteryzuje się obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBcAb) z wykrywalnym HBV NA (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności według lokalnych standardów laboratoryjnych) , należy leczyć terapią przeciwwirusową, zgodnie z praktyką instytucjonalną. Terapię przeciwwirusową HBV należy rozpocząć przed randomizacją, a pacjenci muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą wykazać stabilizację HBV lub oznaki odpowiedzi wirusologicznej (np. zmniejszenie miana DNA HBV).

   Pacjenci, u których uzyskano dodatni wynik testu na obecność rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc) z niewykrywalnym DNA HBV (<10 j.m./ml lub poniżej granicy wykrywalności zgodnie z lokalnym standardem laboratoryjnym), nie muszą rozpoczynać leczenia przeciwwirusowego przed randomizacją. Osoby te będą badane w każdym cyklu w celu monitorowania poziomu DNA HBV i rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego w przypadku wykrycia DNA HBV (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi). Pacjenci z wykrywalnym DNA HBV muszą rozpocząć terapię przeciwwirusową i kontynuować ją przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

7. Pacjenci z zakażeniem HCV, określonym przez obecność wykrywalnych przeciwciał lub RNA, powinni być leczeni w czasie trwania badania zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną.

8. Co najmniej 1 mierzalna zmiana wewnątrzwątrobowa nadająca się do ponownej oceny zgodnie z następującymi kryteriami mRECIST: • Zmiany w wątrobie, które wykazują typowe cechy HCC na obrazach TK lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym IV, tj. hiperunaczynienie w fazie tętniczej z wypłukaniem w części wrotnej lub późna faza żylna

   • Żywa, niemartwicza część (wzmocnienie kontrastu IV fazy tętniczej), którą można dokładnie zmierzyć na linii podstawowej jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku w momencie włączenia do badania, zgodnie z poniższą definicją:

   (a) Hemoglobina ≥9,0 g/dl Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew. (b) Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/μl (c) Liczba płytek krwi ≥75000/μl (d) Stężenie bilirubiny całkowitej ≤3 × górna granica normy (GGN) (e) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumina ≥2,8 g/dl (g) Liczba limfocytów ≥0,5 X 109/l (500/µl) (h) 2+ białkomocz lub mniej Odczyt paskowy moczu lub normalna UA przy stężeniu białka poniżej 100 mg/dl (i) Obliczony klirens kreatyniny (CL) ≥30 ml/min, określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub CL kreatyniny w dobowym moczu (j) Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤2 × GGN

10. Konieczna jest endoskopia górnego odcinka kręgosłupa w celu oceny żylaków i ryzyka krwawienia w ciągu roku od randomizacji
11. Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego

12. Wszyscy mężczyźni, a także kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przez okres udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    • Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
13. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Chemioterapia, radioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
2. Jakakolwiek wcześniejsza immunoterapia z powodu nowotworu złośliwego.
3. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
4. Pacjenci z HCC typu naciekowego
5. Zdecydowana inwazja makroangiopatii lub przerzuty odległe podczas randomizacji
6. Klinicznie istotne wodobrzusze, wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli w ciągu ostatnich 6 miesięcy
7. Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
8. Aktywnie wymieniony lub w trakcie oceny pod kątem przeszczepu wątroby
9. Wcześniejsze krwawienie z powodu nieleczonych lub niecałkowicie leczonych żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
10. Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
11. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
12. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
13. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
14. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania.
15. Aktywna gruźlica
16. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej
17. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
18. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
19. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
20. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
21. Historia lub dowody na fizycznym lub neurologicznym badaniu ośrodkowego układu nerwowego
22. Obecne lub niedawne (< 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub klopidogrelu (> 75 mg/dobę) Uwaga: Stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych w celach terapeutycznych jest dozwolone, o ile INR i/lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjent przyjmuje stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych przez ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania . Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych. Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran (Pradaxa®) i rywaroksaban (Xarelto®) nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia.
23. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
24. Niekontrolowany ból związany z guzem. Przed włączeniem do badania pacjenci wymagający leków przeciwbólowych powinni otrzymywać stały schemat leczenia.

25. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.

    Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy przyjmują insulinę.

    Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała.
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
    • W ciągu 12 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1. nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów.
26. Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym między innymi IFN i IL-2) są zabronione w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i podczas leczenia w ramach badania.
27. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
28. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
29. Historia tętniczego incydentu zakrzepowego, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego, w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
30. Historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stopnia ≥4.
31. Niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości. Pacjenci z nacięciami ziarninującymi gojącymi się wtórnie, bez oznak rozejścia się twarzy lub infekcji, są kwalifikowani, ale wymagają badań rany co 3 tygodnie.
32. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego, niegojący się wrzód żołądka oporny na leczenie lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
33. Historia krwioplucia stopnia ≥ 2 (zdefiniowanego jako ≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu jednego miesiąca od badania przesiewowego
34. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
35. Procedura chirurgiczna (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania (Uwaga: biopsja i endoskopia nie są uważane za zabieg chirurgiczny, więc nie będą kryteriami wykluczenia)
36. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci z początkowym podwyższonym ciśnieniem krwi (BP) kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia hipotensyjnego obniży ciśnienie, aby spełnić kryteria włączenia.
37. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub narządu
38. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja (z wyjątkiem stwierdzonego HBV lub HCV, jak opisano powyżej), objawowa zastoinowa niewydolność serca, źle kontrolowana cukrzyca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, aktywna śródmiąższowa choroba płuc (ILD) ), poważnych przewlekłych chorób przewodu pokarmowego związanych z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z badaniem

39. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    - Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥1 rok przed randomizacją oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu

    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
40. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
41. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV). (Zakażenie HBV zdefiniowano powyżej; na zakażenie HDV dodatnie wskazuje obecność przeciwciał anty-HDV).
42. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.

43 Pacjenci musieli wyleczyć się z toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do stopnia 1. lub stanu wyjściowego (z wyłączeniem łysienia i klinicznie stabilnych toksyczności wymagających ciągłego leczenia).

44. Badani nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych środków do leczenia badanego raka.

45. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do atezolizumabu lub bewacyzumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.

46. ​​Uczestnikom nie wolno zajść w ciążę ani karmić piersią podczas leczenia badanym lekiem ani mieć zamiaru zajścia w ciążę podczas leczenia badanego leku lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego wpływu tego schematu leczenia szkodzić karmionym niemowlętom. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

47. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego leków podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami: Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskodawkowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. 48 godzin pacjentów otrzymujących mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy w przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma lub kortykosteroidy w małych dawkach

48. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.

49. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.