LOkoregional vs systemisk terapi hos pasienter med BCLC stadium B HCC (LOST-B) studie (LOST-B)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med bekreftet HCC ved bildediagnostikk (LI-RADS 5) eller histopatologi
2. Behandlingsnaiv, leverlokalisert (mellomstadium), dvs. utenfor Milano-kriteriene (en svulst ≤5 cm, eller to til tre svulster, hver ≤3 cm) og ikke mottagelig for kurativ kirurgi, levertransplantasjon eller lokal ablasjon og ingen tegn på ekstrahepatisk sykdom eller vaskulær invasjon.
3. Child Pugh klasse A
4. Alder ≥18 år på tidspunktet for screening
5. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1

6. Pasienter med HBV-infeksjon, som er preget av positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV NA (≥10 IE/ml eller over deteksjonsgrensen per lokal laboratoriestandard) , må behandles med antiviral terapi, i henhold til institusjonspraksis. HBV antiviral terapi må startes før randomisering og pasienter må forbli på antiviral terapi i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Pasienter må vise tegn på HBV-stabilisering eller tegn på viral respons (f.eks. reduksjon av HBV-DNA-nivåer) før behandlingsstart.

   Pasienter som tester positivt for anti-hepatitt B-kjerne (HBc) med ikke-detekterbart HBV-DNA (<10 IE/ml eller under deteksjonsgrensen per lokal laboratoriestandard) er ikke pålagt å starte antiviral behandling før randomisering. Disse forsøkspersonene vil bli testet ved hver syklus for å overvåke HBV-DNA-nivåer og starte antiviral terapi hvis HBV-DNA påvises (≥10 IE/ml eller over deteksjonsgrensen per lokal laboratoriestandard). HBV-DNA-påvisbare forsøkspersoner må starte og forbli på antiviral terapi i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.

7. Pasienter med HCV-infeksjon, definert ved tilstedeværelse av påvisbart antistoff eller RNA, bør ha behandling av denne sykdommen i henhold til lokal institusjonspraksis gjennom hele studien.

8. Minst 1 målbar intrahepatisk lesjon egnet for gjentatte vurderinger i henhold til følgende mRECIST-kriterier: • Leverlesjoner som viser typiske trekk ved HCC på IV kontrastforsterkede CT- eller MR-skanninger, dvs. hypervaskulæritet i arteriell fase med utvasking i portalen eller sen venøs fase

   • Levedyktig, ikke-nekrotisk del (arteriell fase IV kontrastforsterkende) som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon ved påmelding som definert nedenfor:

   (a) Hemoglobin ≥9,0 g/dL Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet. (b) Absolutt nøytrofiltall ≥1500/μL (c) Blodplateantall ≥75000/μL (d) Totalt bilirubin ≤3 × øvre grense for normal (ULN) (e) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumin ≥2,8 g/dL (g) Lymfocyttantall ≥0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ proteinuri eller mindre avlesning av urinpeilepinnen eller normal UA med mindre enn 100 mg/dL protein (i) Beregnet kreatininclearance (CL) ≥30 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) eller 24-timers urin kreatinin CL (j) For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤2 × ULN

10. Øvre endoskopi for å evaluere varicer og risiko for blødning er nødvendig innen ett år etter randomisering
11. Negativ HIV-test ved screening

12. Alle menn, så vel som kvinner i fertil alder, må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) så lenge studiedeltakelsen varer, og i 6 måneder etter avsluttet terapi. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, sivilstatus, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjemoterapi, strålebehandling eller annen kreftbehandling innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
2. Eventuell tidligere immunterapi for malignitet.
3. Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
4. Pasienter med HCC av infiltrativ type
5. Definitiv makrovaskulær invasjon eller fjernmetastatisk sykdom ved randomisering
6. Klinisk signifikant ascites, som krever ikke-farmakologisk intervensjon (f.eks. paracentese) for å opprettholde kontroll i løpet av de siste 6 månedene
7. Anamnese med hepatisk encefalopati de siste 6 månedene
8. Aktivt oppført eller under evaluering for levertransplantasjon
9. Tidligere blødningshendelse på grunn av ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før randomisering
10. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
11. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
12. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
13. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom-eksaserbasjon) er kvalifisert for studien.
15. Aktiv tuberkulose
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)
17. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
18. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)
19. Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
20. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
21. Historie eller bevis ved fysisk eller nevrologisk undersøkelse av sentralnervesystemet
22. Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag) Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i ≥ 2 uker før oppstart av studiebehandling . Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulasjonsbehandlinger som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
23. Historie om leptomeningeal sykdom
24. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medisiner bør være på stabilt regime før studiestart.

25. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.

    Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulin er kvalifisert for studien.

    Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten.
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
    • Det er ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen 12 måneder før dag 1 av syklus 1.
26. Systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, IFN og IL-2) er forbudt innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling og under studiebehandling.
27. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
28. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering.
29. Anamnese med arteriell trombotisk hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før randomisering.
30. Anamnese med venøs tromboemboli grad ≥4.
31. Ikke-helende sår, aktivt sår eller benbrudd. Pasienter med granulerende snitt som heler av sekundær intensjon uten tegn på ansiktsavbrudd eller infeksjon er kvalifisert, men krever sårundersøkelser hver 3. uke.
32. Anamnese med abdominal fistel eller GI-perforasjon, ikke-helbredt magesår som er resistent mot behandling, eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før registrering.
33. Anamnese med grad ≥ 2 hemoptyse (definert som ≥ 2,5 mL knallrødt blod per episode) innen en måned etter screening
34. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
35. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av kurset av studien (Merk: Biopsi og endoskopi regnes ikke som kirurgi, så det vil ikke være eksklusjonskriterier)
36. Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk trykk >150 mmHg eller diastolisk trykk >90 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin. Pasienter med forhøyet blodtrykk (BP) er kvalifisert hvis initiering eller justering av antihypertensiv medisin senker trykket for å oppfylle inngangskriteriene.
37. Historie med allogen stamcelle- eller organtransplantasjon
38. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon (bortsett fra nevnt HBV eller HCV som beskrevet ovenfor), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, dårlig kontrollert diabetes mellitus, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, aktiv interstitiell lungesykdom (ILD) ), alvorlige kroniske GI-tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien

39. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    - Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥1 år før randomisering og med lav potensiell risiko for residiv

    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
40. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
41. Pasienter som samtidig er infisert med HBV og hepatitt D-virus (HDV). (HBV-infeksjon er definert ovenfor; HDV-positiv infeksjon er indikert ved tilstedeværelse av anti-HDV-antistoffer).
42. Behandling med en levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før dag 1 av syklus 1, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab.

43 Pasienter må ha kommet seg etter tidligere behandlingsrelatert toksisitet til grad 1 eller baseline (unntatt alopecia og klinisk stabil toksisitet som krever kontinuerlig medisinsk behandling).

44. Det kan hende at forsøkspersonene ikke mottar andre undersøkelsesmidler for behandling av kreften som studeres.

45. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab eller bevacizumab eller andre midler brukt i studien.

46. ​​Forsøkspersoner må ikke være gravide eller ammende under studiebehandlingen, eller ha til hensikt å bli gravide under studiebehandlingen eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet til å skade ammende spedbarn. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

47. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-a-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medikament under studiebehandling, med følgende unntak: Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med Pasienter som får mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for

48. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.

49. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen.