LOcoregionale versus systemische therapie bij patiënten met BCLC Stage B HCC (LOST-B) Trial (LOST-B)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met bevestigde HCC door beeldvorming (LI-RADS 5) of histopathologie
2. Niet eerder behandeld, gelokaliseerd in de lever (tussenstadium), d.w.z. buiten de Milanese criteria (één tumor ≤5 cm, of twee tot drie tumoren, elk ≤3 cm) en niet vatbaar voor curatieve chirurgie, levertransplantatie of lokale ablatie en geen bewijs van extrahepatische ziekte of vasculaire invasie.
3. Kind Pugh klasse A
4. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van screening
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

6. Patiënten met een HBV-infectie, gekenmerkt door positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBcAb) met detecteerbaar HBV NA (≥10 IE/ml of hoger dan de detectielimiet volgens lokale laboratoriumstandaard) , moet worden behandeld met antivirale therapie, volgens de institutionele praktijk. Antivirale therapie tegen HBV moet worden gestart voorafgaand aan randomisatie en patiënten moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Patiënten moeten tekenen van HBV-stabilisatie of tekenen van virale respons (bijv. verlaging van HBV-DNA-spiegels) vertonen voordat met de behandeling wordt begonnen.

   Patiënten die positief testen op anti-hepatitis B-core (HBc) met niet-detecteerbaar HBV-DNA (<10 IE/ml of onder de detectielimiet volgens de lokale laboratoriumstandaard) hoeven geen antivirale therapie te starten voorafgaand aan randomisatie. Deze proefpersonen zullen bij elke cyclus worden getest om de HBV-DNA-spiegels te controleren en antivirale therapie te starten als HBV-DNA wordt gedetecteerd (≥10 IE/ml of boven de detectielimiet volgens lokale laboratoriumstandaard). Personen die met HBV-DNA detecteerbaar zijn, moeten antivirale therapie starten en blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

7. Patiënten met een HCV-infectie, gedefinieerd door de aanwezigheid van detecteerbaar antilichaam of RNA, dienen tijdens het onderzoek onder behandeling van deze ziekte te vallen volgens de plaatselijke praktijk van de instelling.

8. Ten minste 1 meetbare intrahepatische laesie die geschikt is voor herhaalde beoordelingen volgens de volgende mRECIST-criteria: • Leverlaesies die typische kenmerken van HCC vertonen op IV contrastversterkte CT- of MRI-scans, dwz hypervasculariteit in de arteriële fase met wash-out in het portaal of de late veneuze fase

   • Levensvatbaar, niet-necrotisch gedeelte (arteriële fase IV-contrastversterking) dat bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie bij inschrijving zoals hieronder gedefinieerd:

   (a) Hemoglobine ≥9,0 g/dl Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen. (b) Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/μL (c) Aantal bloedplaatjes ≥75000/μL (d) Totaal bilirubine ≤3 × de bovengrens van normaal (ULN) (e) Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumine ≥2,8 g/dl (g) Lymfocytentelling ≥0,5 x 109/l (500/µl) (h) 2+ proteïnurie of minder aflezing van de urinedipstick of normale UA met minder dan 100 mg/dl eiwit (i) Berekende creatinineklaring (CL) ≥30 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of 24-uurs urinecreatinine CL (j) Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤2 × ULN

10. Bovenste endoscopie om varices en het risico op bloedingen te evalueren is vereist binnen een jaar na randomisatie
11. Negatieve hiv-test bij screening

12. Alle mannen, evenals vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

    • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, burgerlijke staat, afbinden van de eileiders of vrijwillig celibatair blijven) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
13. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie, radiotherapie of andere kankertherapie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
2. Elke eerdere immunotherapie voor maligniteit.
3. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
4. Patiënten met HCC van het infiltratieve type
5. Definitieve macrovasculaire invasie of metastatische ziekte op afstand bij randomisatie
6. Klinisch significante ascites waarvoor niet-medicamenteuze interventie nodig is (bijv. paracentese) om de afgelopen 6 maanden onder controle te blijven
7. Geschiedenis van hepatische encefalopathie in de afgelopen 6 maanden
8. Actief vermeld of onder evaluatie voor levertransplantatie
9. Eerdere bloeding als gevolg van onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
10. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
11. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
12. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
13. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
14. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie.
15. Actieve tuberculose
16. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas
17. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
18. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
19. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
20. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
21. Geschiedenis of bewijs na lichamelijk of neurologisch onderzoek van het centrale zenuwstelsel
22. Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag) Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan ​​zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de normen van de instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia heeft gehad gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling . Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®) wordt echter niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen.
23. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
24. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime hebben voordat ze aan de studie beginnen.

25. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.

    Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 die insuline gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.

    Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
    • Er zijn geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn binnen de 12 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
26. Systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, IFN's en IL-2) zijn verboden binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studiebehandeling.
27. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
28. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
29. Geschiedenis van arteriële trombotische gebeurtenis, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
30. Geschiedenis van graad ≥4 veneuze trombo-embolie.
31. Niet-genezende wond, actieve zweer of botbreuk. Patiënten met granulerende incisies die secundair genezen zonder tekenen van dehiscentie of infectie van het gezicht komen in aanmerking, maar vereisen elke 3 weken wondonderzoek.
32. Geschiedenis van abdominale fistel of GI-perforatie, niet-genezen maagzweer die ongevoelig is voor behandeling, of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
33. Voorgeschiedenis van bloedspuwing graad ≥ 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen één maand na screening
34. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief instrument voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
35. Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte is binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de cursus van de studie (Opmerking: biopsie en endoscopie worden niet als chirurgie beschouwd en zijn dus geen uitsluitingscriteria)
36. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische druk >150 mmHg of diastolische druk >90 mmHg, met of zonder antihypertensiva. Patiënten met initiële bloeddrukverhogingen (BP) komen in aanmerking als de start of aanpassing van antihypertensiva de druk verlaagt om aan de toelatingscriteria te voldoen.
37. Geschiedenis van allogene stamcel- of orgaantransplantatie
38. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, met inbegrip van maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie (behalve voor bekende HBV of HCV zoals hierboven beschreven), symptomatisch congestief hartfalen, slecht gecontroleerde diabetes mellitus, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, actieve interstitiële longziekte (ILD). ), ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studie zouden beperken

39. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    - Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥1 jaar vóór randomisatie en met een laag potentieel risico op recidief

    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
40. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
41. Patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en hepatitis D-virus (HDV). (HBV-infectie is hierboven gedefinieerd; HDV-positieve infectie wordt aangegeven door de aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen).
42. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist®) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

43 Proefpersonen moeten hersteld zijn van eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot graad 1 of baseline (exclusief alopecia en klinisch stabiele toxiciteiten die doorlopend medisch beheer vereisen).

44. Proefpersonen krijgen mogelijk geen andere onderzoeksagentia voor de behandeling van de onderzochte kanker.

45. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab of bevacizumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

46. ​​Proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven tijdens de studiebehandeling, of de intentie hebben om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om schade toebrengen aan zuigelingen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben.

47. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-a-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressiva medicatie tijdens de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosering van systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur van patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor

48. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

49. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de formulering van atezolizumab.