LOkoregionální versus systémová terapie u pacientů s BCLC fáze B HCC (LOST-B) studie (LOST-B)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s potvrzeným HCC zobrazením (LI-RADS 5) nebo histopatologií
2. Neléčená, lokalizovaná na játrech (střední stádium), tj. mimo Milanova kritéria (jeden nádor ≤ 5 cm nebo dva až tři nádory, každý ≤ 3 cm) a nepodléhající kurativní operaci, transplantaci jater nebo lokální ablaci a žádné známky extrahepatálního onemocnění nebo vaskulární invaze.
3. Dítě Pugh třídy A
4. Věk ≥18 let v době screeningu
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

6. Pacienti s infekcí HBV, která je charakterizována pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátkami jádra hepatitidy B (anti-HBcAb) s detekovatelnou HBV NA (≥10 IU/ml nebo nad limitem detekce podle místního laboratorního standardu) , musí být léčena antivirovou terapií podle ústavní praxe. Antivirová terapie HBV musí být zahájena před randomizací a pacienti musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studované medikace. Pacienti musí před zahájením léčby vykazovat známky stabilizace HBV nebo známky virové odpovědi (např. snížení hladin HBV DNA).

   U pacientů s pozitivním testem na jádro proti hepatitidě B (HBc) s nedetekovatelnou HBV DNA (<10 IU/ml nebo pod limitem detekce podle místního laboratorního standardu) se nevyžaduje zahájení antivirové léčby před randomizací. Tito jedinci budou testováni v každém cyklu za účelem sledování hladin HBV DNA a zahájení antivirové terapie, pokud je detekována HBV DNA (≥10 IU/ml nebo nad limitem detekce podle místního laboratorního standardu). Subjekty detekovatelné HBV DNA musí zahájit antivirovou terapii a zůstat na ní po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studované medikace.

7. Pacienti s infekcí HCV, definovanou přítomností detekovatelné protilátky nebo RNA, by měli mít léčbu tohoto onemocnění podle místní institucionální praxe po celou dobu studie.

8. Alespoň 1 měřitelná intrahepatální léze vhodná pro opakované hodnocení podle následujících kritérií mRECIST: • Jaterní léze, které vykazují typické rysy HCC na IV kontrastních CT nebo MRI skenech, tj. hypervaskularita v arteriální fázi s vymýváním v portálu nebo pozdní žilní fáze

   • Životaschopná, nekrotická část (arteriální fáze IV zvyšující kontrast), kterou lze přesně změřit na začátku jako ≥10 mm v nejdelším průměru

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně při zápisu, jak je definováno níže:

   (a) Hemoglobin ≥9,0 g/dl Pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium. (b) Absolutní počet neutrofilů ≥1500/μL (c) Počet krevních destiček ≥75000/μL (d) Celkový bilirubin ≤3 × horní hranice normy (ULN) (e) Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumin ≥ 2,8 g/dl (g) Počet lymfocytů ≥ 0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ proteinurie nebo méně naměřená na proužku moči nebo normální UA s méně než 100 mg/dl proteinu (i) Vypočtená clearance kreatininu (CL) ≥30 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo CL kreatininu v moči za 24 hodin (j) U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤2 × ULN

10. Do jednoho roku od randomizace je nutná horní endoskopie k posouzení varixů a rizika krvácení
11. Negativní HIV test při screeningu

12. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení terapie. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Chemoterapie, radioterapie nebo jiná léčba rakoviny během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
2. Jakákoli předchozí imunoterapie malignity.
3. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
4. Pacienti s HCC infiltrativního typu
5. Jednoznačná makrovaskulární invaze nebo vzdálené metastatické onemocnění při randomizaci
6. Klinicky významný ascites vyžadující nefarmakologickou intervenci (např. paracentézu) k udržení kontroly během posledních 6 měsíců
7. Jaterní encefalopatie v anamnéze během posledních 6 měsíců
8. Aktivně na seznamu nebo v hodnocení pro transplantaci jater
9. Předchozí krvácivá příhoda způsobená neléčenými nebo neúplně léčenými jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před randomizací
10. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace).
11. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
12. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
13. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
14. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
15. Aktivní tuberkulóza
16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
17. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
18. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
19. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
20. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
21. Anamnéza nebo důkazy při fyzickém nebo neurologickém vyšetření centrálního nervového systému
22. Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den) Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno, pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) během 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením studijní léčby . Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
23. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
24. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti by před vstupem do studie měli mít stabilní režim.

25. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami: Pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou, kteří jsou na hormonu substitučním štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii.

    Do studie jsou způsobilí pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínu.

    Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
    • Během 12 měsíců před 1. dnem cyklu 1 nedochází k akutním exacerbacím základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.
26. Systémová imunostimulační činidla (včetně, ale bez omezení, IFN a IL-2) jsou zakázána během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby a během studijní léčby.
27. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
28. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před randomizací.
29. Arteriální trombotická příhoda v anamnéze, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, během 6 měsíců před randomizací.
30. Venózní tromboembolismus stupně ≥4 v anamnéze.
31. Nehojící se rána, aktivní vřed nebo zlomenina kosti. Pacienti s granulujícími řezy hojícími se sekundárním záměrem bez známek dehiscence obličeje nebo infekce jsou způsobilí, ale vyžadují vyšetření rány každé 3 týdny.
32. Anamnéza břišní píštěle nebo perforace GI, nezhojený žaludeční vřed, který je refrakterní na léčbu, nebo aktivní GI krvácení během 6 měsíců před zařazením do studie.
33. Anamnéza hemoptýzy stupně ≥ 2 (definovaná jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během jednoho měsíce od screeningu
34. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
35. Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během kurzu studie (Poznámka: Biopsie a endoskopie nejsou považovány za operaci, takže by nebyly kritériem vyloučení)
36. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým tlakem >150 mmHg nebo diastolickým tlakem >90 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Pacienti s počátečním zvýšením krevního tlaku (BP) jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace sníží tlak, aby splnila vstupní kritéria.
37. Historie alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánů
38. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce (kromě uvedených HBV nebo HCV, jak je podrobně popsáno výše), symptomatické městnavé srdeční selhání, špatně kontrolovaný diabetes mellitus, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD ), závažné chronické GI stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie

39. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    - Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 1 rok před randomizací a s nízkým potenciálním rizikem recidivy

    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
40. Historie aktivní primární imunodeficience.
41. Pacienti koinfikovaní HBV a virem hepatitidy D (HDV). (HBV infekce je definována výše; HDV pozitivní infekce je indikována přítomností anti-HDV protilátek).
42. Léčba živou, atenuovanou vakcínou (např. FluMist®) během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

Subjekty se musí zotavit z toxicity související s předchozí léčbou na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie a klinicky stabilních toxicit vyžadujících průběžnou lékařskou péči).

44. Subjekty nemusí dostávat žádná další zkoumaná činidla pro léčbu studované rakoviny.

45. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab nebo bevacizumab nebo jiným činidlům použitým ve studii.

46. ​​Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojit během studijní léčby nebo mít v úmyslu otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu k poškodit kojící kojence. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

47. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-a látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémových imunosupresiv medikaci během studijní léčby, s následujícími výjimkami: Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin pacientů, kteří dostávají mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy např. chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro

48. Závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.

49. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.