LOcoregional vs Terapia sistémica en pacientes con CHC en estadio B de BCLC (LOST-B) Ensayo (LOST-B)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con HCC confirmado por imagen (LI-RADS 5) o histopatología
2. Sin tratamiento previo, hígado localizado (etapa intermedia), es decir, más allá de los Criterios de Milán (un tumor ≤5 cm, o dos o tres tumores, cada uno ≤3 cm) y no susceptible de cirugía curativa, trasplante de hígado o ablación local y no evidencia de enfermedad extrahepática o invasión vascular.
3. Niño Pugh clase A
4. Edad ≥18 años en el momento de la selección
5. Estado de rendimiento ECOG 0 o 1

6. Pacientes con infección por VHB, que se caracteriza por antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos contra el núcleo de hepatitis B (anti-HBcAb) positivos con VHB NA detectable (≥10 UI/ml o por encima del límite de detección según el estándar de laboratorio local) , debe ser tratada con terapia antiviral, según práctica institucional. La terapia antiviral contra el VHB debe iniciarse antes de la aleatorización y los pacientes deben continuar con la terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los pacientes deben mostrar evidencia de estabilización del VHB o signos de respuesta viral (p. ej., niveles reducidos de ADN del VHB) antes de comenzar la terapia.

   Los pacientes que den positivo en la prueba anti-hepatitis B core (HBc) con ADN del VHB indetectable (<10 UI/ml o por debajo del límite de detección según el estándar de laboratorio local) no están obligados a comenzar la terapia antiviral antes de la aleatorización. Estos sujetos serán evaluados en cada ciclo para controlar los niveles de ADN del VHB e iniciar la terapia antiviral si se detecta ADN del VHB (≥10 UI/ml o por encima del límite de detección según el estándar de laboratorio local). Los sujetos detectables por ADN del VHB deben iniciar y permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

7. Los pacientes con infección por el VHC, definida por la presencia de anticuerpos o ARN detectables, deben tener un tratamiento de esta enfermedad según la práctica institucional local durante todo el estudio.

8. Al menos 1 lesión intrahepática medible adecuada para evaluaciones repetidas de acuerdo con los siguientes criterios mRECIST: • Lesiones hepáticas que muestran características típicas de HCC en tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste intravenoso, es decir, hipervascularización en la fase arterial con lavado en el portal o el fase venosa tardía

   • Porción viable, no necrótica (realce de contraste de fase IV arterial) que se puede medir con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo

9. Función adecuada de los órganos y la médula en el momento de la inscripción, como se define a continuación:

   (a) Hemoglobina ≥9,0 g/dL Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio. (b) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL (c) Recuento de plaquetas ≥75000/μL (d) Bilirrubina total ≤3 × el límite superior normal (ULN) (e) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albúmina ≥2,8 g/dL (g) Recuento de linfocitos ≥0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ proteinuria o menos lectura de tira reactiva de orina o UA normal con menos de 100 mg/dL de proteína (i) Aclaramiento de creatinina (CL) calculado ≥30 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real) o CL de creatinina en orina de 24 horas (j) Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤2 × LSN

10. Se requiere una endoscopia digestiva alta para evaluar las várices y el riesgo de sangrado dentro del año posterior a la aleatorización
11. Prueba de VIH negativa en la selección

12. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
    • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
13. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia u otra terapia contra el cáncer en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Cualquier inmunoterapia previa para malignidad.
3. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
4. Pacientes con CHC de tipo infiltrativo
5. Invasión macrovascular definitiva o enfermedad metastásica a distancia en la aleatorización
6. Ascitis clínicamente significativa, que requiere intervención no farmacológica (p. ej., paracentesis) para mantener el control en los últimos 6 meses
7. Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 6 meses
8. Listado activo o en evaluación para trasplante de hígado
9. Evento de sangrado previo debido a varices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de manera incompleta dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
10. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
11. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
12. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
13. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
14. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
15. Tuberculosis activa
16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
17. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
18. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)
19. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
20. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
21. Historia o evidencia en el examen físico o neurológico del sistema nervioso central
22. Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) Nota: El uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales con fines terapéuticos está prohibido. permitido siempre que el INR y/o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según los estándares de la institución) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio . Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.
23. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
24. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable antes de ingresar al estudio.

25. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

    Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben insulina son elegibles para el estudio.

    Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
26. Los agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN e IL-2) están prohibidos dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio.
27. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
28. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
29. Antecedentes de eventos trombóticos arteriales, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
30. Antecedentes de tromboembolismo venoso grado ≥4.
31. Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren exámenes de la herida cada 3 semanas.
32. Historial de fístula abdominal o perforación GI, úlcera gástrica no curada que es refractaria al tratamiento o sangrado GI activo dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
33. Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes previo a la selección
34. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo el dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
35. Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio (Nota: la biopsia y la endoscopia no se consideran cirugía, por lo que no serían criterios de exclusión)
36. Hipertensión no controlada definida por una presión sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial (PA) son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión para cumplir con los criterios de ingreso.
37. Antecedentes de alotrasplante de células madre u órganos
38. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa (excepto por el VHB o el VHC mencionados anteriormente), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, diabetes mellitus mal controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) activa ), afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio

39. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    - Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥1 año antes de la aleatorización y de bajo riesgo potencial de recurrencia

    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
40. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
41. Pacientes coinfectados por el VHB y el virus de la hepatitis D (VHD). (La infección por VHB se definió anteriormente; la infección positiva por VHD está indicada por la presencia de anticuerpos anti-VHD).
42. Tratamiento con una vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.

43 Los sujetos deben haberse recuperado de toxicidades relacionadas con el tratamiento previo hasta el grado 1 o al inicio (excluyendo la alopecia y las toxicidades clínicamente estables que requieren manejo médico continuo).

44. Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer en estudio.

45. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab o bevacizumab u otros agentes utilizados en el estudio.

46. ​​Los sujetos no deben estar embarazadas o amamantando durante el tratamiento del estudio, o tener la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

47. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-a) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de inmunosupresores sistémicos. medicamentos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: Pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de Pacientes que reciben mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para

48. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

49. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.