LOcoregional vs Terapia Sistêmica em Pacientes com Estudo BCLC Estágio B HCC (LOST-B) (LOST-B)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com CHC confirmado por imagem (LI-RADS 5) ou histopatologia
2. Naive ao tratamento, fígado localizado (estágio intermediário), ou seja, além dos Critérios de Milão (um tumor ≤5 cm, ou dois a três tumores, cada ≤3 cm) e não passível de cirurgia curativa, transplante de fígado ou ablação local e não evidência de doença extra-hepática ou invasão vascular.
3. Criança Pugh classe A
4. Idade ≥18 anos no momento da triagem
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

6. Pacientes com infecção por HBV, caracterizada por antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) e/ou anticorpos centrais de hepatite B (anti-HBcAb) com HBV NA detectável (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local) , devem ser tratados com terapia antiviral, conforme prática institucional. A terapia antiviral para HBV deve ser iniciada antes da randomização e os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Os pacientes devem mostrar evidências de estabilização do HBV ou sinais de resposta viral (por exemplo, redução dos níveis de DNA do HBV) antes de iniciar a terapia.

   Os pacientes com teste positivo para núcleo anti-hepatite B (HBc) com DNA do VHB indetectável (<10 UI/ml ou abaixo do limite de detecção por padrão laboratorial local) não precisam iniciar a terapia antiviral antes da randomização. Esses indivíduos serão testados a cada ciclo para monitorar os níveis de DNA do VHB e iniciar a terapia antiviral se o DNA do VHB for detectado (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local). Indivíduos detectáveis ​​por DNA de HBV devem iniciar e permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

7. Pacientes com infecção por HCV, definida pela presença de anticorpo ou RNA detectável, devem ter tratamento desta doença de acordo com a prática institucional local durante todo o estudo.

8. Pelo menos 1 lesão intra-hepática mensurável adequada para avaliações repetidas de acordo com os seguintes critérios mRECIST: • Lesões hepáticas que mostram características típicas de CHC em TC ou RM com contraste IV, ou seja, hipervascularização na fase arterial com washout no portal ou no fase venosa tardia

   • Porção viável e não necrótica (realce de contraste arterial de fase IV) que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo

9. Função adequada de órgão e medula na inscrição, conforme definido abaixo:

   (a) Hemoglobina ≥9,0 g/dL Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério. (b) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/μL (c) Contagem de plaquetas ≥75000/μL (d) Bilirrubina total ≤3 × o limite superior do normal (ULN) (e) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × LSN (f) Albumina ≥2,8 g/dL (g) Contagem de linfócitos ≥0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ proteinúria ou menos leitura de fita reagente na urina ou AI normal com menos de 100 mg/dL de proteína (i) Depuração de creatinina calculada (CL) ≥30 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou CL de creatinina urinária de 24 horas (j) Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤2 × ULN

10. Endoscopia digestiva alta para avaliar varizes e risco de sangramento é necessária dentro de um ano após a randomização
11. Teste de HIV negativo na triagem

12. Todos os homens, assim como as mulheres com potencial para engravidar, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo e por 6 meses após o término da terapia. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

    • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
13. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia, radioterapia ou outra terapia contra o câncer dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
2. Qualquer imunoterapia anterior para malignidade.
3. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
4. Pacientes com CHC do tipo infiltrativo
5. Invasão macrovascular definida ou doença metastática distante na randomização
6. Ascite clinicamente significativa, exigindo intervenção não farmacológica (por exemplo, paracentese) para manter o controle nos últimos 6 meses
7. História de encefalopatia hepática nos últimos 6 meses
8. Ativamente listado ou em avaliação para transplante de fígado
9. Evento hemorrágico prévio devido a varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta dentro de 6 meses antes da randomização
10. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica).
11. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
12. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
13. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
14. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
15. tuberculose ativa
16. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
17. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
18. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)
19. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
20. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
21. História ou evidência após exame físico ou neurológico do sistema nervoso central
22. Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia) Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e o paciente tenha tomado uma dose estável de anticoagulantes por ≥ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo . O uso profilático de anticoagulantes é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
23. Histórico de doença leptomeníngea
24. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em regime estável antes da entrada no estudo.

25. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

    Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em uso de insulina são elegíveis para o estudo.

    Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal.
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
    • Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos 12 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
26. Agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitados a, IFNs e IL-2) são proibidos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo e durante o tratamento do estudo.
27. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
28. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização.
29. História de evento trombótico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses antes da randomização.
30. História de tromboembolismo venoso de grau ≥4.
31. Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Pacientes com incisões de granulação que cicatrizam por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção são elegíveis, mas requerem exames de feridas a cada 3 semanas.
32. História de fístula abdominal ou perfuração GI, úlcera gástrica não cicatrizada refratária ao tratamento ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da inscrição.
33. História de hemoptise de grau ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de um mês após a triagem
34. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
35. Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo (Nota: Biópsia e endoscopia não são consideradas cirurgia, portanto não seriam critérios de exclusão)
36. Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica >90 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. Os pacientes com elevações iniciais da pressão arterial (PA) são elegíveis se o início ou o ajuste da medicação anti-hipertensiva reduzir a pressão para atender aos critérios de entrada.
37. Histórico de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos
38. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa (exceto para HBV ou HCV conforme detalhado acima), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, diabetes mellitus mal controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença pulmonar intersticial ativa (DPI ), condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo

39. História de outra malignidade primária, exceto

    - Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥1 ano antes da randomização e de baixo risco potencial de recorrência

    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
40. História de imunodeficiência primária ativa.
41. Pacientes co-infectados com HBV e vírus da hepatite D (HDV). (A infecção por HBV é definida acima; a infecção positiva por HDV é indicada pela presença de anticorpos anti-HDV).
42. Tratamento com uma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.

43 Os indivíduos devem ter se recuperado de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior para grau 1 ou linha de base (excluindo alopecia e toxicidades clinicamente estáveis ​​que requerem tratamento médico contínuo).

44. Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental para o tratamento do câncer em estudo.

45. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao atezolizumabe ou bevacizumabe ou outros agentes utilizados no estudo.

46. ​​As participantes não devem estar grávidas ou amamentando durante o tratamento do estudo, ou ter a intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime para prejudicar lactentes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de soro ou urina dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

47. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-a) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de imunossupressores sistêmicos medicação durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides de baixa dose para

48. Histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.

49. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.