NSCLCの治療におけるCISH不活化TIL (CheckCell-2)

包含基準（腫瘍切除前の最初のスクリーニング - 治験治療開始前の継続適格性の評価については以下を参照）：

• -PD-L1陰性または陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の組織学的診断が確認されている
• -抗PD-1 /抗PD-L1免疫療法による一次治療を受ける候補者 化学療法と組み合わせて、またはこのタイプの全身治療の開始から6か月（フェーズ1）または3か月（フェーズ2）以内（に関係なく）そのような治療が開始された場所）腫瘍切除が行われたとき。 アジュバントまたは術前アジュバントの抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫療法および/または化学療法を受けた患者は、最後の全身療法の終了から 6 か月以上再発した場合、試験のためにスクリーニングすることができます。 治験薬製造のための腫瘍切除は、この一次治療の開始前に実施する必要があります。ただし、すでに一次治療を開始している患者は、臨床的に適切と判断され次第、これらの手順を実行して完了する必要があります。 この一次治療中または治療後にX線で疾患の進行が記録された後、患者は二次治療として治験薬を受け取ります。
• RECIST v1.1 による測定可能な疾患で、少なくとも 1 つの病変が細胞療法の製造のために切除可能であると特定されており (必要な腫瘍組織の最小体積は、単一の塊または断片として 1 cm^2 です)、測定可能な疾患の RECIST 基準を満たす他の病変が少なくとも 1 つある疾患反応の指標として機能します。 腫瘍切除の場所と腫瘍を取得するために使用される方法 (すなわち、腹腔鏡検査、超音波内視鏡など) は、個々の患者の疾患に基づいて決定されます。 注: 以前に放射線を照射され、X 線で進行した病変は、腫瘍切除の対象外です。
• 無症候性または治療済みの脳転移を有する患者は適格ですが、調整調査官と話し合って承認する必要があります。 定位放射線手術で治療された病変は、患者が適格であるためには、治療後 1 か月間臨床的に安定している必要があります。 -外科的に切除された脳転移のある患者は適格です。 脳転移のある患者は、全身性ステロイドを受けていてはなりません (避妊に使用される経口プロゲスチン/エストロゲンの組み合わせは例外です)。 脳転移は、RANO-BM 基準を使用して評価されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1の臨床パフォーマンスステータス、および推定余命は6か月以上。
• 年齢が 18 歳以上 70 歳以下。

• -研究登録から14日以内の血液学：

  • 絶対好中球数 > 1000/mm^3 フィルグラスチムのサポートなし
  • 白血球 (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • 血小板数≧75,000/mm^3
  • ヘモグロビン > 8.0 g/dL。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。

• -研究登録から14日以内の適切な臓器機能：

  • -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤5.0 x正常上限（ULN）
  • -血清クレアチニン≤1.6 mg / dLまたはCockroft-Gaultによるクレアチニンクリアランス≥50 mL /分。
  • 総ビリルビンが 3.0 mg/dL 以下でなければならないギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが 2.0 mg/dL 以下。

• -研究登録から3か月以内の血清検査（腫瘍切除）：

  • HIV抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている治験治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV血清陽性の患者は免疫能が低下している可能性があるため、研究治療への反応が低く、その毒性の影響を受けやすい可能性があります.)
  • B型肝炎抗原に対する血清陰性、およびC型肝炎抗体に対する血清陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は RT-PCR によって抗原の存在を検査し、HCV RNA 陰性でなければなりません。
• -出産の可能性のある性的に活発な女性および出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、スクリーニングから始まる研究治療の期間中、およびシクロホスファミドの最後の投与後12か月（女性）および4か月（男性）の間、効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。ペムブロリズマブを投与されている場合、ペムブロリズマブの最後の投与後 4 か月間 (女性および男性)。 効果的な避妊の例には、経口プロゲスチン/エストロゲンの組み合わせ (全身ステロイド使用の厳格な禁止の例外)、IUD またはインプラントとコンドームが含まれます。 非出産の可能性のある女性は、子宮がない、卵管の結紮、または卵巣不全または卵巣の外科的除去による卵巣機能の永久停止を持たない女性として定義されます。 また、女性が 12 か月以上無月経である場合、および/または卵胞刺激ホルモン (FSH) が 40 IU/L を超えている場合、女性は自然な原因による不妊症であると推定されます。
• -治験薬注入後、28日目/ 4週目の追跡訪問まで、治療部位の近くに留まることに同意します（車で約1時間以内）。
• 研究関連の手続きを実施する前の自発的な書面による同意。

除外基準（腫瘍切除前の最初のスクリーニング - 治験治療開始前の継続適格性の評価については以下を参照）：

• 既知のがん遺伝子ドライバー変異 (例: 上皮成長因子受容体 [EGFR]、未分化リンパ腫キナーゼ [ALK]、活性酸素種 [ROS]、Kirsten RAt 肉腫ウイルス G12C [KRAS G12C]、ヒト上皮成長因子受容体など) 2 [HER2]、神経栄養性チロシン受容体キナーゼ [NTRK]、BRAF V600E、RET 融合陽性、間葉上皮移行遺伝子エクソン 14 [METex14]) は、食品医薬品局 (FDA) が承認した標的療法に感受性があります。
• 胎児または乳児に対する治療の潜在的に危険な影響のため、妊娠中または授乳中。 -出産の可能性のある女性は、登録後7日以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければなりません。
• あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症など）。
• -過去20年以内の細胞療法製品または臓器同種移植片による以前の治療。
• -過去3年以内に別の原発性悪性腫瘍を患った患者。
• 日和見感染の同時発生。
• -腫瘍採取の28日前までに生ワクチンまたは弱毒ワクチンを接種した。
• -抗感染症治療、凝固障害、またはその他の活動的な主要な医学的疾患を必要とする活動的な全身感染症。
• -腫瘍収集前の14日以内の全身ステロイド（0 mg）の使用、または治験薬注入前の21日以内の全身ステロイド（0 mg）の予想される必要性、またはその注入後の任意の時点で予想される（避妊に使用される経口プロゲスチン/エストロゲンの組み合わせは例外）。
• -シクロホスファミド、フルダラビン、アルデスロイキン、ペンブロリズマブ、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に対する重度の即時過敏反応の病歴。
• -冠動脈血行再建術または虚血症状、心筋炎、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会機能分類IIIまたはIVで定義）、重篤な制御不能な心不整脈、または研究参加に関連するリスクを高める可能性のあるその他の臨床的に重要な心疾患の病歴、捜査官の意見。
• -文書化された左心室駆出率（LVEF）≤45％。
• -全身性ステロイドによる治療を必要とするグレード2以上の肺炎または活動性間質性肺疾患/肺炎の病歴。
• 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) ≤ 50% または FEV1/努力肺活量 (FVC) ≤ 0.7 の文書化 (実行できない場合、または信頼できないスパイロメトリーの場合は 6 分間の歩行テスト)。
• -登録研究者の判断で、高用量アルデスロイキンに耐える患者の能力を損なう臨床的に重要な患者の病歴。
• -腫瘍採取前の21日以内に治験薬を受け取った。
• -登録研究者の意見では、研究への参加が患者の最善の利益にならないようにする可能性のある病状または社会的状況。

継続可否判定基準（治験開始入院前第2次審査）

• -リンパ球除去化学療法を開始してから4週間以内のRECIST v1.1による測定可能な疾患。
• -ECOG 0または1の臨床パフォーマンスステータス。

• -リンパ除去化学療法の開始から7日以内の適切な血液学的、肝臓、および腎臓検査パラメータ：

  • 絶対好中球数 > 1000/mm^3 フィルグラスチムのサポートなし
  • 白血球≧3000/mm^3
  • 血小板数≧75,000/mm^3
  • ヘモグロビン > 8.0 g/dL。 被験者は、このカットオフに到達するために輸血される場合があります。
  • -血清ALTおよびAST≤5.0 x ULN
  • -血清クレアチニン≤1.6 mg / dLまたはCockroft-Gaultによるクレアチニンクリアランス≥50 mL /分。
  • 総ビリルビンが 3.0 mg/dL 以下でなければならないギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが 2.0 mg/dL 以下。
• -リンパ除去化学療法を開始してから3か月以内に検査されたHIV抗体、HbsAg、抗HBc、およびC型肝炎抗体の血清反応陰性。 抗 HBc 抗体が陽性の場合、適格となるためには患者の HBV DNA が陰性でなければなりません。 抗HCVに対する血清反応陰性。 抗HCV検査が陽性の場合、患者はRT-PCRによってHCV検査を受け、HCV RNA陰性でなければなりません。
• -リンパ除去化学療法の開始から7日以内のRT-PCRまたは抗原検査によるSARS-CoV-2陰性。
• -以前の全身療法の最後の投与およびリンパ除去化学療法の開始から4週間以上経過している必要があり、急性毒性はグレード1以下に回復している必要があります（脱毛症や白斑などの毒性を除く）. すべての毒性がグレード 1 以下に回復している限り、リンパ球除去化学療法の開始前 3 週間以内の軽微な外科的処置は許可されます。
• 出産の可能性のある性的に活発な女性、および出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性の避妊の使用に引き続き同意します。
• -出産の可能性のある女性でリンパ除去化学療法を開始してから7日以内の妊娠検査が陰性。
• 日和見感染の同時感染はありません。
• -リンパ球除去化学療法の開始前28日以内に生ワクチンまたは弱毒ワクチン接種を受けていない。
• -抗感染症治療を必要とする活動的な全身感染症、凝固障害、またはその他の活動的な主要な医学的疾患はありません。
• -治験薬注入前の21日以内に全身性ステロイド（0 mg）の必要性または使用がない、またはその注入後いつでも予想される（避妊に使用される経口プロゲスチン/エストロゲンの組み合わせは例外）.
• 13. -冠動脈血行再建術または虚血症状、心筋炎、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会機能分類IIIまたはIVで定義）、重篤な制御不能な心不整脈、または研究への参加に関連するリスクを高める可能性のあるその他の臨床的に重要な心疾患の病歴がない捜査官の意見。
• 最初のスクリーニング検査から 12 週間以上経過している場合、または臨床的に適応がある場合は、LVEF が 45% 以下ではないことを確認します。
• -全身性ステロイドによる治療を必要とするグレード2以上の肺炎または活動性間質性肺疾患/肺炎の病歴がない。
• 最初のスクリーニング検査から 12 週間以上経過している場合、または臨床的に適応がある場合は、FEV1 が 50% 以下ではないか、FEV1/FVC が 0.7 以下ではないことを確認します (肺活量測定を実行できない場合、または信頼できない場合は 6 分間の歩行テスト)。
• -登録研究者の意見では、研究への参加が患者の最善の利益にならないようにする病状または社会的状況の変化はありません。
• -治験薬の注入後、28日目/ 4週目のフォローアップ訪問まで、サイトの近くに留まることに同意し続けます（車で約1時間以内）。
• LTFU 研究 (2022LC LTFUP 001) の同意書に同意し、署名します。
• -リンパ球除去化学療法の開始前28日以内に、研究治療同意書に自発的に署名しました。