TIL inactivados por CISH en el tratamiento del NSCLC (CheckCell-2)

Criterios de inclusión (primer examen de detección antes de la resección del tumor: consulte a continuación la evaluación de la elegibilidad continua antes del inicio del tratamiento en investigación):

• Diagnóstico histológico confirmado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico positivo o negativo para PD-L1
• Candidato a recibir tratamiento de 1ª línea con inmunoterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 en combinación con quimioterapia o estar dentro de los 6 meses (Fase 1) o 3 meses (Fase 2) de inicio de este tipo de tratamiento sistémico (independientemente de donde se inició dicho tratamiento) cuando se realiza la resección del tumor. Los pacientes que hayan recibido inmunoterapia y/o quimioterapia adyuvante o neoadyuvante anti-PD-1/anti-PD-L1 pueden ser evaluados para el ensayo si experimentaron una recaída más de 6 meses después del final de su último tratamiento sistémico. La resección del tumor para la fabricación del producto en investigación debe realizarse antes del inicio de esta terapia de primera línea; sin embargo, a los pacientes que ya comenzaron su tratamiento de primera línea se les debe realizar y completar estos procedimientos tan pronto como se considere clínicamente apropiado, pero no más tarde de 6 meses (Fase 1) o 3 meses (Fase 2) desde el inicio del tratamiento de primera línea. Después de la progresión radiográfica documentada de la enfermedad en o después de esta primera línea de tratamiento, los pacientes recibirán el producto en investigación como terapia de segunda línea.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos una lesión identificada como resecable para la fabricación de terapia celular (el volumen mínimo de tejido tumoral requerido es de 1 cm^2 como masa única o fragmentos) y al menos otra lesión que cumple con los criterios RECIST para enfermedad medible para servir como un indicador de la respuesta a la enfermedad. La ubicación de la resección del tumor y el método utilizado para obtener el tumor (es decir, laparoscopia, ecografía endoscópica, etc.) se determinarán en función de la enfermedad de cada paciente. Nota: las lesiones previamente irradiadas con progresión radiográfica no son elegibles para la resección del tumor.
• Los pacientes que tienen metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas son elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador coordinador. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales no deben recibir esteroides sistémicos (las combinaciones orales de progestina/estrógeno utilizadas para la anticoncepción son una excepción). Las metástasis cerebrales se evalúan utilizando los criterios RANO-BM.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) estado funcional 0 o 1 y una expectativa de vida estimada de ≥ 6 meses.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años.

• Hematología dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.

• Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio definida como:

  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5,0 x límite superior normal (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl o aclaramiento de creatinina por Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.

• Pruebas de serología dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio (resección del tumor):

  • Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento en investigación que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una inmunocompetencia disminuida y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento del estudio y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  • Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
• Las mujeres sexualmente activas en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del estudio que comienza con la selección y durante 12 meses (mujeres) y 4 meses (hombres) después de la última dosis de ciclofosfamida; si recibe pembrolizumab, durante 4 meses (mujeres y hombres) después de la última dosis de pembrolizumab. Ejemplos de anticoncepción efectiva incluyen combinaciones orales de progestina/estrógeno (una excepción a la estricta prohibición del uso de esteroides sistémicos), un DIU o implante más un condón. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no tienen útero, ligadura de las trompas de Falopio o cese permanente de la función ovárica debido a insuficiencia ovárica o extirpación quirúrgica de los ovarios. También se presume que una mujer es infértil por causas naturales si ha tenido amenorrea durante > 12 meses y/o tiene una hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 UI/L.
• Acepta permanecer cerca del sitio de tratamiento (dentro de aproximadamente 1 hora en automóvil) después de la infusión del producto en investigación hasta la visita de seguimiento del día 28/semana 4.
• Consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterios de exclusión (primer examen de detección antes de la resección del tumor: consulte a continuación la evaluación de la elegibilidad continua antes del inicio del tratamiento en investigación):

• Mutaciones conductoras de oncogenes conocidas (p. ej., que incluyen, entre otras, el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], la quinasa del linfoma anaplásico [ALK], las especies reactivas del oxígeno [ROS], el virus del sarcoma Kirsten RAt G12C [KRAS G12C], el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2], receptor neurotrófico de tirosina quinasa [NTRK], BRAF V600E, fusión RET positiva, gen de transición mesenquimatoso-epitelial exón 14 [METex14]) que son sensibles a las terapias dirigidas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
• Embarazada o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Tratamiento previo con cualquier producto de terapia celular o aloinjerto de órganos en los últimos 20 años.
• Pacientes que han tenido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años anteriores.
• Infección oportunista concurrente.
• Recepción de una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores a la cosecha del tumor.
• Infecciones sistémicas activas que requieren tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa.
• Uso de esteroides sistémicos (0 mg) dentro de los 14 días previos a la recolección del tumor o necesidad anticipada de esteroides sistémicos (0 mg) dentro de los 21 días previos a la infusión del producto en investigación o anticipada en cualquier momento después de esa infusión (las combinaciones orales de progestina/estrógeno utilizadas para la anticoncepción son una excepción).
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida, fludarabina, aldesleucina, pembrolizumab o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos, miocarditis, insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), arritmia cardíaca grave no controlada u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, en la opinión del investigador.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo documentada (FEVI) ≤ 45%.
• Antecedentes de neumonitis de grado ≥ 2 o enfermedad pulmonar intersticial activa/neumonitis que requiera tratamiento con esteroides sistémicos.
• Volumen espiratorio forzado documentado en 1 segundo (FEV1) ≤ 50 % o FEV1/capacidad vital forzada (FVC) ≤ 0,7 (prueba de marcha de 6 minutos si no se puede realizar una espirometría o no es fiable).
• Antecedentes clínicamente significativos del paciente que, a juicio del investigador que lo inscribió, comprometería la capacidad del paciente para tolerar altas dosis de aldesleukina.
• Recibir cualquier agente en investigación dentro de los 21 días anteriores a la extracción del tumor.
• Estado médico o situación social que puede hacer que la participación en el estudio no sea lo mejor para el paciente en opinión del investigador que lo inscribió.

Criterios para la confirmación de elegibilidad continua (segundo examen de detección antes de la admisión al hospital para el inicio del tratamiento en investigación)

• Enfermedad medible según RECIST v1.1 dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos.
• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.

• Parámetros de laboratorio hematológicos, hepáticos y renales adecuados dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.
  • ALT y AST en suero ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl o aclaramiento de creatinina por Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
• Seronegativo para anticuerpos contra el VIH, HbsAg, anti-HBc y anticuerpos contra la hepatitis C según las pruebas dentro de los 3 meses posteriores al comienzo de la quimioterapia de reducción de linfocitos. Si el anti-HBc es positivo, el paciente debe tener ADN del VHB negativo para ser elegible. Seronegativo para anti-VHC. Si la prueba anti-VHC es positiva, entonces el paciente debe someterse a la prueba de VHC mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
• SARS-CoV-2 negativo por RT-PCR o prueba de antígeno dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos.
• Deben haber transcurrido más de 4 semanas desde la última dosis de la terapia sistémica previa y el inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos, y las toxicidades agudas deben haberse recuperado a Grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo). Se permiten procedimientos quirúrgicos menores dentro de las 3 semanas previas al inicio de la quimioterapia de reducción de linfocitos, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a Grado 1 o menos.
• Continúa acordando el uso de anticonceptivos para mujeres sexualmente activas en edad fértil y hombres con parejas femeninas en edad fértil.
• Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia de depleción de linfocitos en mujeres en edad fértil.
• Sin infección oportunista concurrente.
• No haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos.
• Sin infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa.
• Ningún requerimiento o uso de esteroides sistémicos (0 mg) dentro de los 21 días anteriores a la infusión del producto en investigación o anticipado en cualquier momento después de esa infusión (las combinaciones orales de progestina/estrógeno utilizadas para la anticoncepción son una excepción).
• 13 Sin antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos, miocarditis, insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), arritmia cardíaca grave no controlada u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio. la opinión del investigador.
• Si han pasado ≥ 12 semanas desde la prueba de detección inicial o si está clínicamente indicado, confirme que la FEVI no es ≤ 45 %.
• Sin antecedentes de neumonitis de grado ≥ 2 o enfermedad pulmonar intersticial activa/neumonitis que requiera tratamiento con esteroides sistémicos.
• Si han pasado ≥ 12 semanas desde la prueba de detección inicial o si está clínicamente indicado, confirme que el FEV1 no es ≤ 50 % o el FEV1/FVC no es ≤ 0,7 (prueba de caminata de 6 minutos si no puede realizar una espirometría o no es confiable).
• Ningún cambio en el estado médico o situación social que haga que la participación en el estudio no sea en el mejor interés del paciente en opinión del investigador que lo inscribe.
• Continúa aceptando permanecer cerca del sitio (dentro de aproximadamente 1 hora en automóvil) después de la infusión del producto en investigación hasta la visita de seguimiento del día 28/semana 4.
• Acepta y firma el formulario de consentimiento para el estudio LTFU (2022LC LTFUP 001).
• Firmó voluntariamente el formulario de consentimiento para el tratamiento del estudio dentro de los 28 días anteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos.