CISH-inaktivoidut TIL:t NSCLC:n hoidossa (CheckCell-2)

Osallistumiskriteerit (ensimmäinen seulonta ennen tuumorin resektiota – katso alla, jos haluat arvioida kelpoisuuden jatkamista ennen tutkimushoidon aloittamista):

• Vahvistettu histologinen diagnoosi joko PD-L1-negatiivinen tai positiivinen metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
• Ehdokas saa ensilinjan anti-PD-1/anti-PD-L1-immunoterapiaa yhdessä kemoterapian kanssa tai 6 kuukauden (vaihe 1) tai 3 kuukauden (vaihe 2) sisällä tämän tyyppisen systeemisen hoidon aloittamisesta (riippumatta missä tällainen hoito aloitettiin), kun kasvainleikkaus suoritetaan. Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvanttia tai neoadjuvanttia anti-PD-1/anti-PD-L1-immunoterapiaa ja/tai kemoterapiaa, voidaan seuloa tutkimukseen, jos heillä on uusiutuminen yli 6 kuukauden kuluttua viimeisen systeemisen hoidon päättymisestä. Tuumorin resektio tutkimustuotteen valmistusta varten tulee tehdä ennen tämän ensimmäisen linjan hoidon aloittamista; Kuitenkin potilaille, jotka ovat jo aloittaneet ensimmäisen linjan hoidon, nämä toimenpiteet tulee suorittaa ja ne on saatettava päätökseen heti, kun se katsotaan kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi, mutta viimeistään 6 kuukauden (vaihe 1) tai 3 kuukauden (vaihe 2) kuluttua ensimmäisen linjan hoidon aloittamisesta. Dokumentoidun röntgensairauden etenemisen jälkeen tämän 1. hoitolinjan aikana tai sen jälkeen potilaat saavat tutkimustuotetta toisen rivin hoitona.
• Mitattavissa oleva sairaus per RECIST v1.1, jossa on vähintään yksi leesio, joka on tunnistettu resekoitavaksi soluterapiavalmistuksessa (kasvainkudoksen vaadittava vähimmäistilavuus on 1 cm^2 yksittäisenä massana tai fragmenttina) ja vähintään yksi muu leesio, joka täyttää mitattavissa olevan taudin RECIST-kriteerit toimia indikaattorina sairauden vasteesta. Kasvaimen resektiopaikka ja kasvaimen saamiseksi käytetty menetelmä (eli laparoskopia, endoskooppinen ultraääni jne.) määritetään yksittäisen potilaan sairauden perusteella. Huomautus: aiemmin säteilytetyt leesiot, joissa on radiologista etenemistä, eivät ole kelvollisia kasvaimen resektioon.
• Potilaat, joilla on oireettomia ja/tai hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, mutta heistä on keskusteltava koordinoivan tutkijan kanssa ja hänen on hyväksyttävä heistä. Stereotaktisella radiokirurgialla hoidettujen leesioiden on oltava kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan hoidon jälkeen, jotta potilas olisi kelvollinen. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaaseja, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on metastaaseja aivoissa, eivät saa saada systeemisiä steroideja (ehkäisyyn käytettävät suun kautta otettavat progestiini/estrogeeniyhdistelmät ovat poikkeus). Aivometastaasit arvioidaan RANO-BM-kriteereillä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila ​​0 tai 1 ja arvioitu elinajanodote ≥ 6 kuukautta.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta.

• Hematologia 14 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea
  • Valkosolut (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

• Riittävä elimen toiminta 14 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, joka määritellään seuraavasti:

  • Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5,0 x normaalin yläraja (ULN)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,6 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma Cockroft-Gaultin mukaan ≥ 50 ml/min.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ - 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.

• Serologinen testaus 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta (kasvainresektio):

  • Seronegatiivinen HIV-vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava tutkimushoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikompetenssi, ja siksi he voivat olla vähemmän herkkiä tutkimushoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
  • Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja seronegatiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilas on testattava antigeenin esiintymisen varalta RT-PCR:llä ja HCV-RNA-negatiivinen.
• Hedelmällisessä iässä olevien seksuaalisesti aktiivisten naisten ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon ajan, joka alkaa seulonnasta ja 12 kuukautta (naiset) ja 4 kuukautta (miehet) viimeisen syklofosfamidiannoksen jälkeen; jos he saavat pembrolitsumabia, 4 kuukauden ajan (naiset ja miehet) viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen. Esimerkkejä tehokkaasta ehkäisystä ovat suun kautta otettavat progestiini/estrogeeniyhdistelmät (poikkeus systeemisten steroidien käytön tiukasta kiellosta), IUD tai implantti sekä kondomi. Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään henkilöiksi, joilla ei ole kohtua, munanjohtimien ligaatiota tai munasarjojen toiminta on pysyvästi pysähtynyt munasarjojen vajaatoiminnan tai munasarjojen kirurgisen poiston vuoksi. Naisen oletetaan olevan myös luonnollisista syistä johtuen hedelmätön, jos hänellä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ja/tai follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) > 40 IU/l.
• Suostuu pysymään hoitokohdan lähellä (noin 1 tunnin ajomatkan sisällä) tutkimustuotteen infuusion jälkeen päivän 28/viikon 4 seurantakäynnin ajan.
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.

Poissulkemiskriteerit (ensimmäinen seulonta ennen tuumorin resektiota – katso alla, jos haluat arvioida kelpoisuuden jatkamista ennen tutkimushoidon aloittamista):

• Tunnetut onkogeenia aiheuttavat mutaatiot (esim., mutta niihin rajoittumatta, epidermaalinen kasvutekijäreseptori [EGFR], anaplastinen lymfoomakinaasi [ALK], reaktiiviset happilajit [ROS], Kirsten RAt -sarkoomavirus G12C [KRAS G12C], ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 [HER2], neurotrofinen tyrosiinireseptorikinaasi [NTRK], BRAF V600E, RET-fuusiopositiivinen, mesenkymaalisen epiteelin siirtymägeenin eksoni 14 [METex14]), jotka ovat herkkiä FDA:n (FDA) hyväksymille kohdistetuille hoidoille.
• Raskaana tai imetyksen aikana hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
• Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).
• Aikaisempi hoito millä tahansa soluterapiatuotteella tai elinsiirrännäisellä viimeisten 20 vuoden aikana.
• Potilaat, joilla on ollut toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana.
• Samanaikainen opportunistinen infektio.
• Elävän tai heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen kasvaimen keräämistä.
• Aktiiviset systeemiset infektiot, jotka vaativat infektionvastaista hoitoa, hyytymishäiriöt tai muut aktiiviset vakavat lääketieteelliset sairaudet.
• Systeemisten steroidien (0 mg) käyttö 14 päivän aikana ennen kasvaimen keräämistä tai systeemisten steroidien (0 mg) oletettu tarve 21 päivän sisällä ennen tutkimusvalmisteinfuusiota tai odotettavissa milloin tahansa infuusion jälkeen (ehkäisyyn käytettävät suun kautta otettavat progestiini/estrogeeniyhdistelmät ovat poikkeus).
• Aiemmin vakava välitön yliherkkyysreaktio syklofosfamidille, fludarabiinille, aldesleukiinille, pembrolitsumabille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO).
• Aiempi sepelvaltimon revaskularisaatio tai iskeemiset oireet, sydänlihastulehdus, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen III tai IV määritelmän mukaan), vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä. tutkijan mielipide.
• Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 45 %.
• Aiemmin asteen ≥ 2 keuhkotulehdus tai aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus/keuhkokuume, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla.
• Dokumentoitu pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ≤ 50 % tai FEV1/pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≤ 0,7 (6 minuutin kävelytesti, jos spirometriaa ei voida suorittaa tai se on epäluotettava).
• Kliinisesti merkittävä potilashistoria, joka tutkimukseen osallistuneen tutkijan arvion mukaan vaarantaisi potilaan kyvyn sietää suuria annoksia aldesleukiinia.
• Kaikkien tutkimusaineiden vastaanottaminen 21 päivän sisällä ennen kasvaimen keräämistä.
• Lääketieteellinen asema tai sosiaalinen tilanne, jonka vuoksi tutkimukseen osallistuminen ei välttämättä ole potilaan edun mukaista ilmoittautuvan tutkijan mielestä.

Kelpoisuuden jatkamisen vahvistamisen kriteerit (2. seulonta ennen sairaalahoitoa tutkivan hoidon aloittamista varten)

• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan 4 viikon sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta.
• Kliininen suorituskykytila ​​ECOG 0 tai 1.

• Riittävät hematologiset, maksan ja munuaisten laboratorioparametrit 7 päivän sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.
  • Seerumin ALT ja AST ≤ 5,0 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,6 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma Cockroft-Gaultin mukaan ≥ 50 ml/min.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ - 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegatiivinen HIV-vasta-aineelle, HbsAg:lle, anti-HBc- ja hepatiitti C -vasta-aineelle testattuina 3 kuukauden sisällä lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta. Jos anti-HBc on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen HBV DNA ollakseen kelvollinen. Seronegatiivinen anti-HCV:lle. Jos anti-HCV-testi on positiivinen, potilas on testattava HCV:n varalta RT-PCR:llä ja HCV-RNA-negatiivinen.
• Negatiivinen SARS-CoV-2 RT-PCR:llä tai antigeenitestillä 7 päivän sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta.
• Yli 4 viikkoa on kulunut edellisen systeemisen hoidon viimeisestä annoksesta ja lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta, ja akuutin toksisuuden on täytynyt olla toipunut asteeseen 1 tai vähemmän (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo). Pienet kirurgiset toimenpiteet 3 viikon aikana ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista ovat sallittuja, kunhan kaikki toksisuudet ovat toipuneet asteeseen 1 tai vähemmän.
• hyväksyy edelleen ehkäisyn käytön hedelmällisessä iässä oleville seksuaalisesti aktiivisille naisille ja miehille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita.
• Negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
• Ei samanaikaista opportunistista infektiota.
• Elävää tai heikennettyä rokotusta ei ole saatu 28 päivän kuluessa ennen lymfooddepletoivan kemoterapian aloittamista.
• Ei aktiivisia systeemisiä infektioita, jotka vaativat infektionvastaista hoitoa, hyytymishäiriöitä tai muita aktiivisia merkittäviä lääketieteellisiä sairauksia.
• Systeemisiä steroideja (0 mg) ei vaadita tai käyttää 21 päivän aikana ennen tutkimustuotteen infuusiota tai odotettavissa milloin tahansa tämän infuusion jälkeen (ehkäisyyn käytettävät suun kautta otettavat progestiini/estrogeeniyhdistelmät ovat poikkeus).
• 13. Ei aiempia sepelvaltimon revaskularisaatiota tai iskeemisiä oireita, sydänlihastulehdusta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen III tai IV määritelmän mukaan), vakavaa hallitsematonta sydämen rytmihäiriötä tai muuta kliinisesti merkittävää sydänsairautta, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä. tutkijan mielipide.
• Jos ensimmäisestä seulontatestistä on kulunut ≥ 12 viikkoa tai jos se on kliinisesti aiheellista, varmista, että LVEF ei ole ≤ 45 %.
• Ei aiemmin ollut asteen ≥ 2 pneumoniittia tai aktiivista interstitiaalista keuhkosairautta/keuhkokuumetulehdusta, joka vaatisi systeemisiä steroideja.
• Jos ensimmäisestä seulontatestistä on kulunut ≥ 12 viikkoa tai jos se on kliinisesti aiheellista, varmista, että FEV1 ei ole ≤ 50 % tai FEV1/FVC ei ole ≤ 0,7 (6 minuutin kävelytesti, jos spirometria ei pysty suorittamaan tai se on epäluotettava).
• Ei muutosta lääketieteellisessä asemassa tai sosiaalisessa tilanteessa, joka tekisi tutkimukseen osallistumisesta potilaan edun vastaista ilmoittautuvan tutkijan mielestä.
• Suostuu edelleen pysyvänsä lähellä kohdetta (noin 1 tunnin ajomatkan sisällä) tutkimustuotteen infuusion jälkeen päivän 28 / viikon 4 seurantakäynnin ajan.
• Hyväksyy ja allekirjoittaa LTFU-tutkimuksen suostumuslomakkeen (2022LC LTFUP 001).
• Allekirjoitti vapaaehtoisesti tutkimushoidon suostumuslomakkeen 28 päivän kuluessa ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista.