CISH inaktivált TIL-ek az NSCLC kezelésében (CheckCell-2)

Bevonási kritériumok (1. szűrés a tumorreszekció előtt – lásd alább a vizsgálati kezelés megkezdése előtti folyamatos alkalmasság értékeléséhez):

• PD-L1 negatív vagy pozitív metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) megerősített szövettani diagnózisa
• Az a jelölt, aki első vonalbeli kezelésben részesül anti-PD-1/anti-PD-L1 immunterápiában kemoterápiával kombinálva, vagy 6 hónapon belül (1. fázis) vagy 3 hónapon (2. fázis) kell az ilyen típusú szisztémás kezelés megkezdését követően (függetlenül attól, hogy ahol az ilyen kezelést elkezdték) amikor a tumorreszekciót végzik. Azok a betegek, akik adjuváns vagy neoadjuváns anti-PD-1/anti-PD-L1 immunterápiát és/vagy kemoterápiát kaptak, kiszűrhetők a vizsgálatba, ha az utolsó szisztémás kezelésük végétől számított 6 hónapon belül visszaesést tapasztaltak. A vizsgálati készítmény előállításához szükséges daganat eltávolítását ezen első vonalbeli terápia megkezdése előtt kell elvégezni; mindazonáltal azon betegeknél, akik már megkezdték az első vonalbeli kezelést, el kell végezni ezeket az eljárásokat, amint azt klinikailag megfelelőnek ítélik, de legkésőbb 6 hónapon (1. fázis) vagy 3 hónapon (2. fázis) az első vonalbeli kezelés kezdetétől számítva. A betegség dokumentált radiográfiás progressziója után az 1. kezelési vonalon vagy azt követően a betegek vizsgálati terméket kapnak 2. vonal terápiaként.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1-en belül, legalább egy lézióval, amelyet sejtterápiás gyártáshoz reszekálhatónak azonosítottak (a tumorszövet minimális térfogata 1 cm^2 egyedi tömegként vagy töredékként), és legalább egy másik lézióval, amely megfelel a mérhető betegség RECIST-kritériumainak hogy a betegségre adott válasz indikátoraként szolgáljon. A tumor reszekció helyét és a daganat kimutatására használt módszert (azaz laparoszkópia, endoszkópos ultrahang stb.) a beteg egyedi betegsége alapján határozzák meg. Megjegyzés: a korábban besugárzott, radiográfiás progressziójú elváltozások nem alkalmasak tumorreszekcióra.
• A tünetmentes és/vagy kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, de meg kell beszélni őket a Koordináló Vizsgálóval, és jóvá kell hagyniuk őket. A sztereotaxiás sugársebészettel kezelt elváltozásoknak a kezelés után 1 hónapig klinikailag stabilnak kell lenniük ahhoz, hogy a beteg alkalmas legyen. A műtéti úton eltávolított agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek nem kaphatnak szisztémás szteroidokat (a fogamzásgátlásra használt orális progesztin/ösztrogén kombinációk kivételt képeznek). Az agyi metasztázisokat a RANO-BM kritériumok alapján értékelik.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi állapotának klinikai teljesítménye 0 vagy 1, és a becsült élettartam ≥ 6 hónap.
• Életkor ≥ 18 év és ≤ 70 év.

• Hematológia a tanulmányi beiratkozást követő 14 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám > 1000/mm^3 filgrasztim támogatása nélkül
  • Fehérvérsejtek (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

• Megfelelő szervműködés a vizsgálatba való felvételt követő 14 napon belül, a következőképpen definiálva:

  • Szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 5,0-szerese a normál felső határának (ULN)
  • A szérum kreatinin ≤ 1,6 mg/dl vagy a kreatinin clearance Cockroft-Gault szerint ≥ 50 ml/perc.
  • Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.

• Szerológiai vizsgálat a vizsgálatba való felvételtől számított 3 hónapon belül (tumorreszekció):

  • Szeronegatív a HIV antitestekre. (Az ebben a protokollban értékelt vizsgálati kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálhatnak a vizsgálati kezelésre, és érzékenyebbek lehetnek annak toxicitására.)
  • Szeronegatív a hepatitis B antigénre és szeronegatív a hepatitis C antitestre. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a beteget RT-PCR-rel meg kell vizsgálni az antigén jelenlétére, és HCV RNS negatívnak kell lennie.
• A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréssel kezdődő vizsgálati kezelés időtartama alatt, valamint 12 hónapig (nők) és 4 hónapig (férfiak) az utolsó ciklofoszfamid adag beadása után; ha pembrolizumabot kapnak, 4 hónapig (nők és férfiak) a pembrolizumab utolsó adagját követően. A hatékony fogamzásgátlás példái közé tartozik az orális progesztin/ösztrogén kombináció (kivétel a szisztémás szteroidhasználat szigorú tilalma alól), az IUD vagy az implantátum és az óvszer. Nem fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akiknek nincs méhük, nincs petevezetékük lekötésük, vagy petefészek-elégtelenség vagy a petefészkek műtéti eltávolítása miatt a petefészek működése véglegesen leállt. Egy nő természetes okok miatt is meddőnek tekinthető, ha több mint 12 hónapja amenorrhoeás és/vagy tüszőstimuláló hormonja (FSH) > 40 NE/L.
• beleegyezik abba, hogy a vizsgálati készítmény infúzió beadása után a kezelés helye közelében maradjon (körülbelül 1 órás autóúttal) a 28. napi/4. heti ellenőrző látogatáson keresztül.
• Önkéntes írásbeli hozzájárulás bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás elvégzése előtt.

Kizárási kritériumok (1. szűrés a tumorreszekció előtt – lásd alább a vizsgálati kezelés megkezdése előtti folyamatos alkalmasság értékeléséhez):

• Ismert onkogén-hajtómutációk (például, de nem kizárólagosan az epidermális növekedési faktor receptor [EGFR], anaplasztikus limfóma kináz [ALK], reaktív oxigénfajták [ROS], Kirsten RAt szarkómavírus G12C [KRAS G12C], humán epidermális növekedési faktor receptor 2 [HER2], neurotróf tirozin receptor kináz [NTRK], BRAF V600E, RET fúziós pozitív, mezenchimális-epiteliális átmeneti gén exon 14 [METex14]), amelyek érzékenyek a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott célzott terápiákra.
• Terhes vagy szoptató a kezelés magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell mutatniuk a felvételt követő 7 napon belül.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
• Bármely sejtterápiás termékkel vagy szerv-allografttal végzett előzetes kezelés az elmúlt 20 évben.
• Azok a betegek, akiknek az elmúlt 3 évben más elsődleges rosszindulatú daganata volt.
• Egyidejű opportunista fertőzés.
• Élő vagy gyengített oltás kézhezvétele a tumor betakarítását megelőző 28 napon belül.
• Aktív szisztémás fertőzések, amelyek fertőzésellenes kezelést igényelnek, véralvadási zavarok vagy bármely más aktív súlyos egészségügyi betegség.
• Szisztémás szteroidok (0 mg) alkalmazása a daganatgyűjtést megelőző 14 napon belül vagy szisztémás szteroidok (0 mg) várható szükséglete a vizsgálati készítmény infúzióját megelőző 21 napon belül, vagy az infúzió után bármikor várhatóan (a fogamzásgátlásra használt orális progesztin/ösztrogén kombinációk egy kivétel).
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció ciklofoszfamiddal, fludarabinnal, aldesleukinnal, pembrolizumabbal vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO) az anamnézisben.
• Koronáriás revaszkularizáció vagy ischaemiás tünetek, szívizomgyulladás, pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális osztályozása szerint), súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy más olyan klinikailag jelentős szívbetegség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, a nyomozó véleményét.
• Dokumentált bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 45%.
• Az anamnézisben szereplő ≥ 2-es fokozatú tüdőgyulladás vagy aktív intersticiális tüdőbetegség/pneumonitis, amely szisztémás szteroid kezelést igényel.
• Dokumentált kényszerkilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) ≤ 50% vagy FEV1/forced vital kapacitás (FVC) ≤ 0,7 (6 perces sétateszt, ha nem lehet végrehajtani vagy megbízhatatlan a spirometria).
• Klinikailag jelentős anamnézis, amely a bevonó vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetné a beteg nagy dózisú aldesleukin tolerálhatóságát.
• Bármilyen vizsgálati szer átvétele a daganatgyűjtést megelőző 21 napon belül.
• Egészségi állapot vagy szociális helyzet, amely miatt a vizsgálatban való részvétel a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint nem szolgálja a beteg érdekeit.

A folyamatos jogosultság igazolásának kritériumai (2. szűrés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti kórházi felvétel előtt)

• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia megkezdését követő 4 héten belül.
• ECOG 0 vagy 1 klinikai teljesítményállapot.

• Megfelelő hematológiai, máj- és veselaboratóriumi paraméterek a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám > 1000/mm^3 filgrasztim támogatása nélkül
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.
  • A szérum ALT és AST ≤ 5,0 x ULN
  • A szérum kreatinin ≤ 1,6 mg/dl vagy a kreatinin clearance Cockroft-Gault szerint ≥ 50 ml/perc.
  • Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
• Szeronegatív HIV-ellenanyagra, HbsAg-re, anti-HBc-re és hepatitis C-ellenanyagra, amint azt a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 3 hónapon belül tesztelték. Ha az anti-HBc pozitív, a páciensnek negatív HBV DNS-sel kell rendelkeznie ahhoz, hogy alkalmas legyen. Szeronegatív anti-HCV. Ha az anti-HCV teszt pozitív, akkor a beteget RT-PCR-rel meg kell vizsgálni HCV-re, és HCV RNS-negatívnak kell lennie.
• Negatív SARS-CoV-2 RT-PCR-rel vagy antigénteszttel a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül.
• Több mint 4 hétnek kell eltelnie az előző szisztémás terápia utolsó adagja és a limfodepléciós kemoterápia kezdete óta, és az akut toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo). Kisebb sebészeti beavatkozások a limfodepletáló kemoterápia megkezdése előtti 3 héten belül megengedettek mindaddig, amíg minden toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú helyre nem tért.
• Továbbra is beleegyezik a fogamzásgátlás alkalmazásába fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nők és fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiak esetében.
• Negatív terhességi teszt a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 7 napon belül fogamzóképes nőknél.
• Nincs egyidejű opportunista fertőzés.
• Nem kapott élő vagy legyengített védőoltást a limfodepletáló kemoterápia megkezdése előtt 28 napon belül.
• Nincsenek fertőzésellenes kezelést igénylő aktív szisztémás fertőzések, véralvadási zavarok vagy bármely más aktív súlyos egészségügyi betegség.
• Nincs szükség szisztémás szteroidokra (0 mg) a vizsgálati készítmény infúzióját megelőző 21 napon belül, illetve az infúzió után sem várható (a fogamzásgátlásra használt orális progesztin/ösztrogén kombinációk kivételt képeznek).
• 13. A kórelőzményben nem szerepelt koszorúér-revaszkularizáció vagy ischaemiás tünetek, szívizomgyulladás, pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális besorolása szerint), súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot. a nyomozó véleményét.
• Ha ≥ 12 hét telt el a kezdeti szűrővizsgálat óta, vagy ha klinikailag indokolt, ellenőrizze, hogy az LVEF nem ≤ 45%.
• Nem szerepelt az anamnézisben ≥ 2-es fokozatú pneumonitis vagy aktív intersticiális tüdőbetegség/pneumonitis, amely szisztémás szteroid kezelést igényelne.
• Ha ≥ 12 hét telt el a kezdeti szűrővizsgálat óta, vagy ha klinikailag indokolt, ellenőrizze, hogy a FEV1 nem ≤ 50%, vagy a FEV1/FVC nem ≤ 0,7 (6 perces sétateszt, ha nem lehet elvégezni vagy megbízhatatlan a spirometria).
• Nincs olyan változás az orvosi státuszban vagy a szociális helyzetben, amely a vizsgálatban való részvételt a beiratkozó vizsgáló véleménye szerint nem szolgálná a beteg érdekeit.
• Továbbra is beleegyezik abba, hogy a vizsgálati készítmény infúziója után a helyszín közelében maradjon (körülbelül 1 órás autóúttal) a 28. napi / 4. heti ellenőrző látogatáson keresztül.
• Elfogadja és aláírja az LTFU-tanulmány (2022LC LTFUP 001) hozzájárulási űrlapját.
• Önként aláírta a vizsgálati kezeléshez hozzájáruló űrlapot a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia megkezdése előtt 28 napon belül.