TILs CISH inativados no tratamento de NSCLC (CheckCell-2)

Critérios de inclusão (1ª triagem antes da ressecção do tumor - veja abaixo a avaliação da elegibilidade contínua antes do início do tratamento experimental):

• Diagnóstico histológico confirmado de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático PD-L1 negativo ou positivo
• Candidato a receber tratamento de 1ª linha com imunoterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 em ​​combinação com quimioterapia ou estar dentro de 6 meses (Fase 1) ou 3 meses (Fase 2) do início deste tipo de tratamento sistêmico (independentemente de onde foi iniciado tal tratamento) quando é realizada a ressecção do tumor. Os pacientes que receberam imunoterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 adjuvante ou neoadjuvante e/ou quimioterapia podem ser rastreados para o estudo se tiverem uma recaída mais de 6 meses após o final de seu último tratamento sistêmico. A ressecção do tumor para fabricação do produto experimental deve ser realizada antes do início desta terapia de 1ª linha; no entanto, os pacientes que já iniciaram seu tratamento de 1ª linha devem ter esses procedimentos realizados e concluídos assim que considerados clinicamente apropriados, mas não mais que 6 meses (Fase 1) ou 3 meses (Fase 2) a partir do início do tratamento de 1ª linha. Após a progressão radiográfica documentada da doença durante ou após esta 1ª linha de tratamento, os pacientes receberão o produto experimental como terapia de 2ª linha.
• Doença mensurável por RECIST v1.1 com pelo menos uma lesão identificada como ressecável para fabricação de terapia celular (o volume mínimo de tecido tumoral necessário é de 1 cm^2 como massa única ou fragmentos) e pelo menos uma outra lesão que atende aos critérios RECIST para doença mensurável para servir como um indicador da resposta à doença. A localização da ressecção do tumor e o método usado para obter o tumor (ou seja, laparoscopia, ultrassom endoscópico, etc.) serão determinados com base na doença de um paciente individual. Nota: lesões previamente irradiadas com progressão radiográfica não são elegíveis para ressecção tumoral.
• Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas e/ou tratadas são elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Coordenador. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis ​​por 1 mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais não devem receber esteroides sistêmicos (combinações de progestágeno/estrogênio orais usadas para contracepção são uma exceção). As metástases cerebrais são avaliadas usando os critérios RANO-BM.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status de desempenho 0 ou 1 e uma expectativa de vida estimada de ≥ 6 meses.
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos.

• Hematologia dentro de 14 dias após a inscrição no estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
  • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

• Função adequada do órgão dentro de 14 dias após a inscrição no estudo, definida como:

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 x limite superior do normal (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dL ou depuração de creatinina por Cockroft-Gault ≥ 50 mL/min.
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.

• Teste de sorologia dentro de 3 meses após a inscrição no estudo (ressecção do tumor):

  • Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter imunocompetência diminuída e, portanto, podem ser menos responsivos ao tratamento do estudo e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
  • Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.
• Mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz durante o tratamento do estudo, começando com a triagem e por 12 meses (mulheres) e 4 meses (homens) após a última dose de ciclofosfamida; se estiver recebendo pembrolizumabe, por 4 meses (femininos e masculinos) após a última dose de pembrolizumabe. Exemplos de contracepção eficaz incluem combinações orais de progestina/estrogênio (uma exceção à proibição estrita do uso de esteroides sistêmicos), DIU ou implante mais camisinha. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como aquelas que não têm útero, ligadura das trompas de falópio ou cessação permanente da função ovariana devido a falência ovariana ou remoção cirúrgica dos ovários. Presume-se também que uma mulher seja infértil devido a causas naturais se ela estiver amenorréica por > 12 meses e/ou tiver um hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 UI/L.
• Concorda em permanecer perto do local de tratamento (dentro de aproximadamente 1 hora de carro) após a infusão do produto experimental até a visita de acompanhamento do Dia 28/Semana 4.
• Consentimento voluntário por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa.

Critérios de Exclusão (1ª Triagem antes da Ressecção do Tumor - Veja abaixo a avaliação da elegibilidade contínua antes do início do tratamento experimental):

• Mutações condutoras oncogênicas conhecidas (por exemplo, incluindo, entre outros, receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], quinase de linfoma anaplásico [ALK], espécies reativas de oxigênio [ROS], Kirsten RAt Sarcoma Virus G12C [KRAS G12C], receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 [HER2], receptor de tirosina quinase neurotrófico [NTRK], BRAF V600E, fusão RET positiva, gene de transição mesenquimal-epitelial exon 14 [METex14]) que são sensíveis a terapias direcionadas aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA).
• Grávida ou a amamentar devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou na criança. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) no prazo de 7 dias após a inscrição.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Tratamento prévio com qualquer produto de terapia celular ou aloenxerto de órgão nos últimos 20 anos.
• Pacientes que tiveram outra malignidade primária nos últimos 3 anos.
• Infecção oportunista concomitante.
• Recebimento de uma vacina viva ou atenuada até 28 dias antes da colheita do tumor.
• Infecções sistêmicas ativas que requerem tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica importante ativa.
• Uso de esteróides sistêmicos (0 mg) dentro de 14 dias antes da coleta do tumor ou necessidade antecipada de esteróides sistêmicos (0 mg) dentro de 21 dias antes da infusão do produto experimental ou antecipada a qualquer momento após essa infusão (combinações orais de progestina/estrogênio usadas para contracepção são uma exceção).
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a ciclofosfamida, fludarabina, aldesleucina, pembrolizumabe ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Histórico de revascularização coronariana ou sintomas isquêmicos, miocardite, insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), arritmia cardíaca grave não controlada ou outra doença cardíaca clinicamente significativa que pode aumentar o risco associado à participação no estudo, em a opinião do investigador.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentada (FEVE) ≤ 45%.
• História de pneumonite de Grau ≥ 2 ou doença pulmonar intersticial ativa/pneumonite que requer tratamento com esteroides sistêmicos.
• Volume expiratório forçado documentado em 1 segundo (VEF1) ≤ 50% ou VEF1/capacidade vital forçada (CVF) ≤ 0,7 (teste de caminhada de 6 minutos se incapaz de realizar ou espirometria não confiável).
• História do paciente clinicamente significativa que, na opinião do investigador responsável pela inscrição, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar altas doses de aldesleucina.
• Receber quaisquer agentes de investigação dentro de 21 dias antes da coleta do tumor.
• Status médico ou situação social que pode fazer com que a participação no estudo não seja do melhor interesse do paciente na opinião do investigador que o inscreveu.

Critérios para Confirmação de Elegibilidade Continuada (2ª Triagem Antes da Admissão Hospitalar para Início do Tratamento Investigacional)

• Doença mensurável por RECIST v1.1 dentro de 4 semanas após o início da quimioterapia linfodepletora.
• Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.

• Parâmetros laboratoriais hematológicos, hepáticos e renais adequados dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.
  • ALT e AST séricas ≤ 5,0 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dL ou depuração de creatinina por Cockroft-Gault ≥ 50 mL/min.
  • Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
• Soronegativo para anticorpos de HIV, HbsAg, anti-HBc e anticorpos de hepatite C testados dentro de 3 meses após o início da quimioterapia linfodepletora. Se o anti-HBc for positivo, o paciente deve ter DNA de HBV negativo para ser elegível. Soronegativo para anti-HCV. Se o teste anti-HCV for positivo, então o paciente deve ser testado para HCV por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.
• SARS-CoV-2 negativo por RT-PCR ou teste de antígeno dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora.
• Mais de 4 semanas devem ter se passado desde a última dose da terapia sistêmica anterior e o início da quimioterapia linfodepletora, e as toxicidades agudas devem ter recuperado para Grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo). Pequenos procedimentos cirúrgicos nas 3 semanas anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora são permitidos, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para Grau 1 ou menos.
• Continua a concordar com o uso de contracepção para mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar.
• Teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após o início da quimioterapia linfodepletora em mulheres com potencial para engravidar.
• Nenhuma infecção oportunista concomitante.
• Ausência de vacinação viva ou atenuada nos 28 dias anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora.
• Sem infecções sistêmicas ativas que requeiram tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica importante ativa.
• Nenhum requisito ou uso de esteróides sistêmicos (0 mg) dentro de 21 dias antes da infusão do produto experimental ou antecipado a qualquer momento após essa infusão (combinações orais de progestina/estrogênio usadas para contracepção são uma exceção).
• 13. Sem história de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos, miocardite, insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), arritmia cardíaca grave não controlada ou outra doença cardíaca clinicamente significativa que possa aumentar o risco associado à participação no estudo em a opinião do investigador.
• Se ≥ 12 semanas se passaram desde o teste de triagem inicial ou se clinicamente indicado, confirme se a FEVE não é ≤ 45%.
• Sem história de pneumonite de grau ≥ 2 ou doença pulmonar intersticial ativa/pneumonite que requeira tratamento com esteroides sistêmicos.
• Se ≥ 12 semanas se passaram desde o teste de triagem inicial ou se clinicamente indicado, confirme se o VEF1 não é ≤ 50% ou o VEF1/CVF não é ≤ 0,7 (teste de caminhada de 6 minutos se incapaz de realizar ou espirometria não confiável).
• Nenhuma mudança no estado médico ou na situação social que torne a participação no estudo não do melhor interesse do paciente na opinião do investigador responsável pela inscrição.
• Continua a concordar em permanecer perto do local (dentro de aproximadamente 1 hora de carro) após a infusão do produto experimental até a visita de acompanhamento do Dia 28/Semana 4.
• Concorda e assina o formulário de consentimento para o estudo LTFU (2022LC LTFUP 001).
• Assinar voluntariamente o formulário de consentimento do tratamento do estudo dentro de 28 dias antes do início da quimioterapia linfodepletora.