CISH inaktivované TIL v léčbě NSCLC (CheckCell-2)

Kritéria pro zařazení (1. screening před resekcí nádoru – hodnocení pokračující způsobilosti před zahájením hodnocené léčby viz níže):

• Potvrzená histologická diagnóza buď PD-L1 negativní nebo pozitivní metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
• Kandidát na léčbu 1. linie imunoterapie anti-PD-1/anti-PD-L1 v kombinaci s chemoterapií nebo do 6 měsíců (Fáze 1) nebo 3 měsíců (Fáze 2) od zahájení tohoto typu systémové léčby (bez ohledu na kde byla taková léčba zahájena), když se provádí resekce nádoru. Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní imunoterapii a/nebo chemoterapii anti-PD-1/anti-PD-L1, mohou být ve studii vyšetřeni, pokud u nich došlo k relapsu více než 6 měsíců od ukončení jejich poslední systémové léčby. Resekce tumoru pro výrobu hodnoceného produktu by měla být provedena před zahájením této terapie 1. linie; pacienti, kteří již zahájili léčbu 1. linie, by však měli mít tyto procedury provedeny a dokončeny, jakmile to bude klinicky vhodné, nejpozději však do 6 měsíců (1. fáze) nebo 3 měsíců (2. fáze) od zahájení léčby 1. linie. Po zdokumentované radiografické progresi onemocnění v této 1. linii léčby nebo po ní budou pacienti dostávat hodnocený produkt jako terapii 2. linie.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 s alespoň jednou lézí identifikovanou jako resekabilní pro výrobu buněčné terapie (minimální požadovaný objem nádorové tkáně je 1 cm^2 jako jednotlivá masa nebo fragmenty) a alespoň jednou další lézí splňující kritéria RECIST pro měřitelné onemocnění sloužit jako indikátor reakce na onemocnění. Místo resekce nádoru a způsob použitý k získání nádoru (tj. laparoskopie, endoskopický ultrazvuk atd.) budou určeny na základě individuálního onemocnění pacienta. Poznámka: dříve ozářené léze s radiologickou progresí nejsou vhodné pro resekci tumoru.
• Pacienti, kteří mají asymptomatické nebo léčené metastázy v mozku, jsou způsobilí, ale musí být projednáni a schváleni koordinujícím zkoušejícím. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu 1 měsíce po léčbě, aby byl pacient způsobilý. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku. Pacientky s mozkovými metastázami nesmí dostávat systémové steroidy (výjimkou jsou perorální kombinace progestin/estrogen používané pro antikoncepci). Mozkové metastázy se hodnotí pomocí kritérií RANO-BM.
• Stav klinické výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostní stav 0 nebo 1 a odhadovaná délka života ≥ 6 měsíců.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let.

• Hematologie do 14 dnů od zápisu do studia:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu
  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům může být podána transfuze k dosažení této mezní hodnoty.

• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od zařazení do studie definovaná jako:

  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 x horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,6 mg/dl nebo clearance kreatininu podle Cockroft-Gaulta ≥ 50 ml/min.
  • Celkový bilirubin ≤ až 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.

• Sérologické vyšetření do 3 měsíců od zařazení do studie (resekce nádoru):

  • Séronegativní na protilátky proti HIV. (Zkoumaná léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunokompetenci, a proto mohou hůře reagovat na studovanou léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studijní léčby začínající Screeningem a 12 měsíců (ženy) a 4 měsíce (muži) po poslední dávce cyklofosfamidu; pokud dostáváte pembrolizumab, po dobu 4 měsíců (ženy a muži) po poslední dávce pembrolizumabu. Příklady účinné antikoncepce zahrnují perorální kombinace progestin/estrogen (výjimka z přísného zákazu systémového užívání steroidů), IUD nebo implantát plus kondom. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které nemají dělohu, podvázání vejcovodů nebo trvalé zastavení funkce vaječníků v důsledku selhání vaječníků nebo chirurgického odstranění vaječníků. U ženy se také předpokládá, že je neplodná z přirozených příčin, pokud má amenoreu > 12 měsíců a/nebo má folikuly stimulující hormon (FSH) > 40 IU/l.
• Souhlasí s tím, že zůstane v blízkosti léčebného místa (přibližně do 1 hodiny jízdy) po infuzi hodnoceného přípravku během následné návštěvy 28./týden 4.
• Dobrovolný písemný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s výzkumem.

Kritéria vyloučení (1. screening před resekcí nádoru – hodnocení pokračující způsobilosti před zahájením zkoumané léčby viz níže):

• Známé mutace onkogenového ovladače (např., mimo jiné, receptor epidermálního růstového faktoru [EGFR], kináza anaplastického lymfomu [ALK], reaktivní formy kyslíku [ROS], Kirsten RAt Sarcoma Virus G12C [KRAS G12C], receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 [HER2], neurotrofní tyrosinová receptorová kináza [NTRK], BRAF V600E, fúze RET pozitivní, mezenchymálně-epiteliální přechodný gen exon 14 [METex14]), které jsou citlivé na cílené terapie schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
• Těhotné nebo kojící z důvodu potenciálně nebezpečných účinků léčby na plod nebo kojence. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů od zařazení.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Předchozí léčba jakýmkoliv produktem buněčné terapie nebo orgánovým aloštěpem za posledních 20 let.
• Pacienti, kteří měli jinou primární malignitu během předchozích 3 let.
• Souběžná oportunní infekce.
• Příjem živé nebo atenuované vakcinace do 28 dnů před odběrem nádoru.
• Aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakékoli jiné aktivní závažné lékařské onemocnění.
• Použití systémových steroidů (0 mg) během 14 dnů před odběrem nádoru nebo předpokládaná potřeba systémových steroidů (0 mg) během 21 dnů před infuzí hodnoceného přípravku nebo předpokládaná kdykoli po této infuzi (perorální kombinace progestin/estrogen používané pro antikoncepci jsou výjimka).
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze na cyklofosfamid, fludarabin, aldesleukin, pembrolizumab nebo dimethylsulfoxid (DMSO).
• Anamnéza koronární revaskularizace nebo ischemických příznaků, myokarditida, městnavé srdeční selhání (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění, které může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, názor vyšetřovatele.
• Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 45 %.
• Pneumonitida stupně ≥ 2 nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy.
• Dokumentovaný objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 50 % nebo FEV1/usměrněná vitální kapacita (FVC) ≤ 0,7 (6minutový test chůzí, pokud nelze provést nebo je nespolehlivá spirometrie).
• Klinicky významná anamnéza pacienta, která by podle úsudku zařazujícího zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat vysoké dávky aldesleukinu.
• Příjem jakýchkoliv zkoumaných látek do 21 dnů před odběrem nádoru.
• Zdravotní stav nebo sociální situace, kvůli které není účast ve studii podle názoru zařazujícího zkoušejícího v nejlepším zájmu pacienta.

Kritéria pro potvrzení pokračující způsobilosti (2. screening před přijetím do nemocnice k zahájení vyšetřovací léčby)

• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 do 4 týdnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie.
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1.

• Adekvátní hematologické, jaterní a renální laboratorní parametry do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům může být podána transfuze k dosažení této mezní hodnoty.
  • Sérové ​​ALT a AST ≤ 5,0 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,6 mg/dl nebo clearance kreatininu podle Cockroft-Gaulta ≥ 50 ml/min.
  • Celkový bilirubin ≤ až 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
• Séronegativní na protilátky proti HIV, HbsAg, anti-HBc a protilátky proti hepatitidě C, jak bylo testováno do 3 měsíců od zahájení lymfodepleční chemoterapie. Pokud je anti-HBc pozitivní, pacient musí mít negativní HBV DNA, aby byl způsobilý. Séronegativní na anti-HCV. Pokud je anti-HCV test pozitivní, musí být pacient testován na HCV pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.
• Negativní SARS-CoV-2 pomocí RT-PCR nebo antigenního testu do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie.
• Od poslední dávky předchozí systémové terapie a zahájení lymfodepleční chemoterapie musí uplynout více než 4 týdny a akutní toxicita se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo). Menší chirurgické zákroky během 3 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie jsou povoleny, pokud se všechny toxicity zotaví na stupeň 1 nebo nižší.
• Nadále souhlasí s používáním antikoncepce pro sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku a muže s partnerkami ve fertilním věku.
• Negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie u žen ve fertilním věku.
• Žádná souběžná oportunní infekce.
• Žádné živé nebo atenuované očkování během 28 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie.
• Žádné aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakákoli jiná aktivní závažná zdravotní onemocnění.
• Žádná potřeba nebo použití systémových steroidů (0 mg) během 21 dnů před infuzí hodnoceného přípravku nebo se nepředpokládá kdykoli po této infuzi (výjimkou jsou kombinace perorální progestin/estrogen používané pro antikoncepci).
• 13. Žádná anamnéza koronární revaskularizace nebo ischemických příznaků, myokarditida, městnavé srdeční selhání (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění, které může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii názor vyšetřovatele.
• Pokud od počátečního screeningového testu uplynulo ≥ 12 týdnů nebo je-li to klinicky indikováno, potvrďte, že LVEF není ≤ 45 %.
• Žádná anamnéza pneumonitidy stupně ≥ 2 nebo aktivní intersticiální plicní choroby/pneumonitidy vyžadující léčbu systémovými steroidy.
• Pokud od počátečního screeningového testu uplynulo ≥ 12 týdnů nebo je-li to klinicky indikováno, potvrďte, že FEV1 není ≤ 50 % nebo FEV1/FVC není ≤ 0,7 (6minutový test chůzí, pokud není možné provést nebo je nespolehlivá spirometrie).
• Žádná změna zdravotního stavu nebo sociální situace, kvůli které by účast ve studii nebyla podle názoru zařazujícího zkoušejícího v nejlepším zájmu pacienta.
• Nadále souhlasí s tím, že zůstane v blízkosti místa (přibližně do 1 hodiny jízdy) po infuzi hodnoceného přípravku během následné návštěvy 28./4. týden.
• Souhlasí a podepisuje formulář souhlasu se studií LTFU (2022LC LTFUP 001).
• Dobrovolně podepsal formulář souhlasu se studijní léčbou do 28 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie.