CISH 灭活 TIL 治疗 NSCLC (CheckCell-2)

纳入标准（肿瘤切除前的第一次筛选 - 参见下文，了解在研究性治疗开始前持续资格的评估）：

• 经证实的 PD-L1 阴性或阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学诊断
• 接受抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫疗法联合化疗的一线治疗或在此类全身治疗开始后 6 个月（第 1 阶段）或 3 个月（第 2 阶段）内（无论是否在进行这种治疗的地方）进行肿瘤切除术时。 接受过辅助或新辅助抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫疗法和/或化疗的患者，如果他们在最后一次全身治疗结束后超过 6 个月出现复发，则可以筛选参加该试验。 用于研究性产品生产的肿瘤切除术应在该一线治疗开始前进行；但是，已经开始一线治疗的患者应在临床上认为合适时尽快执行并完成这些程序，但不得迟于一线治疗开始后 6 个月（第 1 阶段）或 3 个月（第 2 阶段）。 在第一线治疗期间或之后记录到影像学疾病进展后，患者将接受研究产品作为第二线治疗。
• 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，至少有一个病灶被确定为可切除用于细胞治疗制造（所需的最小肿瘤组织体积为 1 cm^2 作为单个肿块或碎片）和至少一个其他病灶符合 RECIST 可测量疾病标准作为疾病反应的指标。 肿瘤切除的位置和获取肿瘤的方法（即腹腔镜、超声内窥镜等）将根据患者的病情而定。 注意：先前受过辐射并有放射学进展的病灶不符合肿瘤切除的条件。
• 无症状和/或已治疗脑转移的患者符合条件，但必须与协调研究者讨论并获得其批准。 经立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定 1 个月，患者才有资格参加。 手术切除脑转移的患者符合条件。 脑转移患者不得接受全身性类固醇（用于避孕的口服孕激素/雌激素组合是一个例外）。 使用 RANO-BM 标准评估脑转移。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1 的临床表现状态，估计预期寿命≥ 6 个月。
• 年龄≥18岁且≤70岁。

• 研究登记后 14 天内的血液学：

  • 中性粒细胞绝对计数 > 1000/mm^3 没有非格司亭的支持
  • 白细胞 (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • 血小板计数 ≥ 75,000/mm^3
  • 血红蛋白 > 8.0 克/分升。 可以对受试者进行输血以达到该截止值。

• 研究入组后 14 天内的足够器官功能定义为：

  • 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 5.0 x 正常上限 (ULN)
  • 血清肌酐 ≤ 1.6 mg/dL 或 Cockroft-Gault 的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
  • 总胆红素≤ 2.0 mg/dL，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL。

• 研究入组后 3 个月内的血清学检测（肿瘤切除）：

  • HIV 抗体血清阴性。 （本方案中正在评估的研究性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降，因此可能对研究治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
  • 乙肝抗原血清反应阴性，丙肝抗体血清反应阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过 RT-PCR 检测患者是否存在抗原并且 HCV RNA 呈阴性。
• 有生育能力的性活跃女性和有生育能力女性伴侣的男性必须同意在从筛选开始的研究治疗期间以及最后一次环磷酰胺给药后的 12 个月（女性）和 4 个月（男性）内使用有效的避孕措施；如果接受 pembrolizumab，则在最后一剂 pembrolizumab 后持续 4 个月（女性和男性）。 有效避孕的例子包括口服孕激素/雌激素组合（严格禁止全身使用类固醇的例外情况）、宫内节育器或植入物加避孕套。 无生育能力的女性被定义为没有子宫、输卵管结扎、或因卵巢功能衰竭或手术切除卵巢而永久停止卵巢功能的女性。 如果女性闭经 > 12 个月和/或促卵泡激素 (FSH) > 40 IU/L，则也可推定该女性因自然原因不孕。
• 同意在第 28 天/第 4 周的随访访视期间，在研究产品输注后留在治疗地点附近（大约 1 小时车程以内）。
• 在执行任何与研究相关的程序之前自愿书面同意。

排除标准（肿瘤切除前的第一次筛选 - 参见下文以评估在研究性治疗开始前的持续资格）：

• 已知致癌基因驱动突变（例如，包括但不限于表皮生长因子受体 [EGFR]、间变性淋巴瘤激酶 [ALK]、活性氧 [ROS]、Kirsten RAt 肉瘤病毒 G12C [KRAS G12C]、人表皮生长因子受体2 [HER2]、神经营养性酪氨酸受体激酶 [NTRK]、BRAF V600E、RET 融合阳性、间充质上皮细胞转化基因外显子 14 [METex14]），它们对靶向食品和药物管理局 (FDA) 批准的疗法敏感。
• 由于治疗对胎儿或婴儿有潜在危险影响的孕妇或哺乳期妇女。 有生育能力的女性必须在入学后 7 天内进行阴性妊娠试验（血清或尿液）。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 在过去 20 年内曾接受过任何细胞治疗产品或器官移植物的治疗。
• 在过去 3 年内患过另一种原发性恶性肿瘤的患者。
• 并发机会性感染。
• 在肿瘤收获前 28 天内接受过活疫苗或减毒疫苗。
• 需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血障碍或任何其他活动性重大疾病。
• 在肿瘤收集前 14 天内使用全身性类固醇 (0 mg) 或在研究产品输注前 21 天内或预期在输注后的任何时间预期需要全身性类固醇 (0 mg)（用于避孕的口服孕激素/雌激素组合是一个例外）。
• 对环磷酰胺、氟达拉滨、阿地白介素、派姆单抗或二甲基亚砜 (DMSO) 有严重的速发型超敏反应史。
• 冠状动脉血运重建或缺血症状、心肌炎、充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）、严重不受控制的心律失常或其他可能增加与参与研究相关的风险的临床显着心脏病的病史，在调查员的意见。
• 记录的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 45%。
• ≥ 2 级肺炎或活动性间质性肺病/需要全身性类固醇治疗的肺炎病史。
• 记录的第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) ≤ 50% 或 FEV1/用力肺活量 (FVC) ≤ 0.7（如果无法执行或肺活量测定不可靠，则进行 6 分钟步行测试）。
• 根据登记研究者的判断，具有临床意义的患者病史会损害患者耐受高剂量阿地白介素的能力。
• 在肿瘤收集前 21 天内接受任何研究药物。
• 登记研究者认为可能使参与研究不符合患者最大利益的医疗状况或社会状况。

持续资格确认标准（入院前进行研究性治疗开始的第 2 次筛选）

• 开始淋巴细胞化疗后 4 周内根据 RECIST v1.1 可测量的疾病。
• ECOG 0 或 1 的临床表现状态。

• 开始淋巴细胞清除化疗后 7 天内血液学、肝脏和肾脏实验室参数充足：

  • 中性粒细胞绝对计数 > 1000/mm^3 没有非格司亭的支持
  • 白细胞≥3000/mm^3
  • 血小板计数 ≥ 75,000/mm^3
  • 血红蛋白 > 8.0 克/分升。 可以对受试者进行输血以达到该截止值。
  • 血清 ALT 和 AST ≤ 5.0 x ULN
  • 血清肌酐 ≤ 1.6 mg/dL 或 Cockroft-Gault 的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
  • 总胆红素≤ 2.0 mg/dL，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL。
• 开始淋巴细胞化疗后 3 个月内检测的 HIV 抗体、HbsAg、抗 HBc 和丙型肝炎抗体呈血清阴性。 如果抗-HBc 呈阳性，则患者的 HBV DNA 必须呈阴性才有资格。 抗 HCV 血清反应阴性。 如果抗-HCV 测试呈阳性，则必须通过 RT-PCR 对患者进行 HCV 测试并且 HCV RNA 呈阴性。
• 在开始淋巴细胞清除化疗后 7 天内通过 RT-PCR 或抗原检测呈阴性 SARS-CoV-2。
• 自上一次全身治疗和淋巴细胞耗竭化疗开始以来必须超过 4 周，并且急性毒性必须恢复到 1 级或更低（脱发或白斑等毒性除外）。 只要所有毒性都恢复到 1 级或更低，就允许在淋巴细胞清除化疗开始前 3 周内进行小手术。
• 继续同意对有生育潜力的性活跃女性和有生育潜力女性伴侣的男性采取避孕措施。
• 有生育能力的女性在开始淋巴细胞清除化疗后 7 天内妊娠试验阴性。
• 无并发机会性感染。
• 在淋巴细胞清除化疗开始前 28 天内未接受过活疫苗或减毒疫苗。
• 无需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血障碍或任何其他活动性重大内科疾病。
• 在研究产品输注前 21 天内或预计输注后的任何时间都不需要或使用全身性类固醇 (0 mg)（用于避孕的口服孕激素/雌激素组合除外）。
• 13. 无冠状动脉血运重建或缺血症状、心肌炎、充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）、严重不受控制的心律失常或其他可能增加参与研究相关风险的临床显着心脏病史调查员的意见。
• 如果自初始筛选试验后已过去 ≥ 12 周或有临床指征，则确认 LVEF 不≤ 45%。
• 无 ≥ 2 级肺炎或活动性间质性肺病/需要全身性类固醇治疗的肺炎病史。
• 如果自初始筛选测试后已过去 ≥ 12 周或有临床指征，则确认 FEV1 不≤ 50% 或 FEV1/FVC 不≤ 0.7（如果无法执行或肺活量测定不可靠，则进行 6 分钟步行测试）。
• 在登记研究者看来，医疗状况或社会状况的变化不会使参与研究不符合患者的最佳利益。
• 在第 28 天/第 4 周的随访访问期间，在研究产品输注后继续同意留在现场附近（大约 1 小时车程以内）。
• 同意并签署 LTFU 研究的同意书 (2022LC LTFUP 001)。
• 在淋巴细胞清除化疗开始前 28 天内自愿签署研究治疗同意书。