CISH-inaktiverede TIL'er i behandlingen af ​​NSCLC (CheckCell-2)

Inklusionskriterier (1. screening før tumorresektion - se nedenfor for evaluering af fortsat berettigelse før start af forsøgsbehandling):

• Bekræftet histologisk diagnose af enten PD-L1 negativ eller positiv metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
• Kandidat til at modtage 1. linje behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 immunterapi i kombination med kemoterapi eller være inden for 6 måneder (fase 1) eller 3 måneder (fase 2) efter påbegyndelse af denne type systemisk behandling (uanset hvor en sådan behandling blev startet), når tumorresektionen udføres. Patienter, der har modtaget adjuverende eller neoadjuverende anti-PD-1/anti-PD-L1 immunterapi og/eller kemoterapi, kan screenes for forsøget, hvis de oplevede et tilbagefald mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​deres sidste systemiske behandling. Tumorresektionen til fremstilling af et forsøgsprodukt bør udføres før påbegyndelsen af ​​denne 1. linjebehandling; dog bør patienter, der allerede er påbegyndt deres 1. linjes behandling, have disse procedurer udført og afsluttet, så snart det skønnes klinisk hensigtsmæssigt, dog senest 6 måneder (Fase 1) eller 3 måneder (Fase 2) fra starten af ​​1. linjes behandling. Efter dokumenteret radiografisk sygdomsprogression på eller efter denne 1. behandlingslinje vil patienter modtage forsøgsprodukt som 2. linjebehandling.
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 med mindst én læsion identificeret som resecerbar til fremstilling af celleterapi (minimumsvolumen af ​​tumorvæv påkrævet er 1 cm^2 som enkeltmasse eller fragmenter) og mindst én anden læsion, der opfylder RECIST-kriterierne for målbar sygdom at tjene som en indikator for sygdomsrespons. Placeringen af ​​tumorresektionen og den metode, der anvendes til at opnå tumor (dvs. laparoskopi, endoskopisk ultralyd osv.) vil blive bestemt baseret på en individuel patients sygdom. Bemærk: tidligere bestrålede læsioner med radiografisk progression er ikke kvalificerede til tumorresektion.
• Patienter, der har asymptomatiske og/eller behandlede hjernemetastaser, er berettigede, men skal drøftes med og godkendes af den koordinerende efterforsker. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i 1 måned efter behandling, for at patienten er berettiget. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede. Patienter med hjernemetastaser må ikke få systemiske steroider (orale progestin/østrogenkombinationer, der anvendes til prævention er en undtagelse). Hjernemetastaser vurderes ved hjælp af RANO-BM-kriterierne.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 og en estimeret forventet levetid på ≥ 6 måneder.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år.

• Hæmatologi inden for 14 dage efter tilmelding til studiet:

  • Absolut neutrofiltal > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dL. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne grænse.

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter studietilmelding defineret som:

  • Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dL eller kreatininclearance med Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.

• Serologisk test inden for 3 måneder efter tilmelding til studiet (tumorresektion):

  • Seronegativ for HIV-antistof. (Den undersøgelsesbehandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og kan derfor være mindre lydhøre over for undersøgelsesbehandlingen og mere modtagelige for dens toksicitet.)
  • Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.
• Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen, der starter med screening og i 12 måneder (kvinder) og 4 måneder (mænd) efter den sidste dosis cyclophosphamid; hvis du får pembrolizumab, i 4 måneder (kvinder og mænd) efter den sidste dosis pembrolizumab. Eksempler på effektiv prævention omfatter orale kombinationer af gestagen/østrogen (en undtagelse fra det strenge forbud mod systemisk steroidbrug), en spiral eller implantat plus et kondom. Kvinder i ikke-fertil alder er defineret som dem, der ikke har nogen livmoder, ligering af æggelederne eller permanent ophør af ovariefunktion på grund af ovariesvigt eller kirurgisk fjernelse af æggestokkene. En kvinde formodes også at være infertil på grund af naturlige årsager, hvis hun har været amenoréisk i > 12 måneder og/eller har et follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 IE/L.
• Indvilliger i at forblive i nærheden af ​​behandlingsstedet (inden for ca. 1 times kørsel) efter infusionen af ​​forsøgsproduktet gennem dag 28/uge 4 opfølgningsbesøget.
• Frivilligt skriftligt samtykke forud for udførelse af forskningsrelaterede procedurer.

Eksklusionskriterier (1. screening før tumorresektion - se nedenfor for evaluering af fortsat egnethed før start af forsøgsbehandling):

• Kendte onkogendrivermutationer (f.eks. inklusive, men ikke begrænset til, epidermal vækstfaktorreceptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinase [ALK], reaktive oxygenarter [ROS], Kirsten RAt Sarcoma Virus G12C [KRAS G12C], human epidermal vækstfaktorreceptor 2 [HER2], neurotrofisk tyrosinreceptorkinase [NTRK], BRAF V600E, RET-fusionspositiv, mesenchymal-epitelial overgangsgen exon 14 [METex14]), som er følsomme over for målrettede terapier godkendt af Food and Drug Administration (FDA).
• Gravid eller ammende på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage efter tilmelding.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Forudgående behandling med et hvilket som helst celleterapiprodukt eller organallograft inden for de seneste 20 år.
• Patienter, der har haft en anden primær malignitet inden for de foregående 3 år.
• Samtidig opportunistisk infektion.
• Modtagelse af en levende eller svækket vaccination inden for 28 dage før tumorhøsten.
• Aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme.
• Anvendelse af systemiske steroider (0 mg) inden for 14 dage før tumorindsamling eller forventet behov for systemiske steroider (0 mg) inden for 21 dage før infusion af forsøgsprodukt eller forventet på et hvilket som helst tidspunkt efter denne infusion (orale gestagen/østrogen-kombinationer, der anvendes til prævention er en undtagelse).
• Anamnese med svær øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid, fludarabin, aldesleukin, pembrolizumab eller dimethylsulfoxid (DMSO).
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer, myocarditis, kongestiv hjerteinsufficiens (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller anden klinisk signifikant hjertesygdom, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen, i efterforskerens udtalelse.
• Dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 %.
• Anamnese med grad ≥ 2 pneumonitis eller aktiv interstitiel lungesygdom/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider.
• Dokumenteret forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤ 50 % eller FEV1/forceret vitalkapacitet (FVC) ≤ 0,7 (6-minutters gangtest, hvis spirometri ikke kan udføres eller upålidelig).
• Klinisk signifikant patienthistorie, som efter den indrullerende investigators vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere højdosis aldesleukin.
• Modtagelse af eventuelle undersøgelsesmidler inden for 21 dage før tumoropsamling.
• Medicinsk status eller social situation, der kan gøre, at deltagelse i undersøgelsen ikke er i patientens bedste interesse efter den tilmeldte investigator.

Kriterier for bekræftelse af fortsat berettigelse (2. screening før hospitalsindlæggelse for start af undersøgelsesbehandling)

• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 inden for 4 uger efter start af lymfodepleterende kemoterapi.
• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0 eller 1.

• Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrelaboratorieparametre inden for 7 dage efter start af lymfodepletende kemoterapi:

  • Absolut neutrofiltal > 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dL. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne grænse.
  • Serum ALT og AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dL eller kreatininclearance med Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Total bilirubin ≤ til 2,0 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL.
• Seronegativ for HIV-antistof, HbsAg, anti-HBc og hepatitis C-antistof som testet inden for 3 måneder efter påbegyndelse af lymfodepletterende kemoterapi. Hvis anti-HBc er positivt, skal patienten have negativt HBV DNA for at være berettiget. Seronegativ for anti-HCV. Hvis anti-HCV-testen er positiv, skal patienten testes for HCV ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.
• Negativ SARS-CoV-2 ved RT-PCR eller antigentest inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi.
• Der skal være gået mere end 4 uger siden sidste dosis af tidligere systemisk behandling og starten af ​​lymfodepletende kemoterapi, og akut toksicitet skal være genvundet til grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo). Mindre kirurgiske indgreb inden for de 3 uger før starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi er tilladt, så længe alle toksiciteter er genoprettet til grad 1 eller mindre.
• Fortsætter med at acceptere brug af prævention til seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder.
• Negativ graviditetstest inden for 7 dage efter påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi hos kvinder i den fødedygtige alder.
• Ingen samtidig opportunistisk infektion.
• Ingen modtagelse af en levende eller svækket vaccination inden for 28 dage før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi.
• Ingen aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme.
• Intet krav om eller brug af systemiske steroider (0 mg) inden for 21 dage før infusion af forsøgsprodukt eller forventes på noget tidspunkt efter denne infusion (orale kombinationer af gestagen/østrogen anvendt til prævention er en undtagelse).
• 13. Ingen historie med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer, myocarditis, kongestiv hjerteinsufficiens (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller anden klinisk signifikant hjertesygdom, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse i efterforskerens udtalelse.
• Hvis der er gået ≥ 12 uger siden den første screeningstest, eller hvis det er klinisk indiceret, skal det bekræftes, at LVEF ikke er ≤ 45 %.
• Ingen historie med grad ≥ 2 pneumonitis eller aktiv interstitiel lungesygdom/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider.
• Hvis der er gået ≥ 12 uger siden den første screeningstest, eller hvis det er klinisk indiceret, skal du bekræfte, at FEV1 ikke er ≤ 50 %, eller at FEV1/FVC ikke er ≤ 0,7 (6 minutters gangtest, hvis spirometri ikke kan udføres eller upålidelig).
• Ingen ændring i medicinsk status eller social situation, der ville gøre deltagelse i undersøgelsen ikke i patientens bedste interesse efter den tilmeldte investigator.
• Fortsætter med at acceptere at forblive i nærheden af ​​stedet (inden for ca. 1 times kørsel) efter infusionen af ​​forsøgsproduktet gennem dag 28/uge 4 opfølgningsbesøget.
• Accepterer og underskriver samtykkeerklæringen for LTFU-undersøgelsen (2022LC LTFUP 001).
• Underskrev frivilligt samtykkeerklæringen til undersøgelsesbehandlingen inden for 28 dage før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi.