CISH-inaktivierte TILs bei der Behandlung von NSCLC (CheckCell-2)

Einschlusskriterien (1. Screening vor der Tumorresektion – siehe unten zur Bewertung der fortgesetzten Eignung vor Beginn der Prüfbehandlung):

• Bestätigte histologische Diagnose von entweder PD-L1-negativem oder positivem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)
• Kandidat, der eine Erstlinienbehandlung mit einer Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie erhält oder innerhalb von 6 Monaten (Phase 1) oder 3 Monaten (Phase 2) nach Beginn dieser Art von systemischer Behandlung ist (unabhängig von wo eine solche Behandlung begonnen wurde), wenn die Tumorresektion durchgeführt wird. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Immuntherapie und/oder Chemotherapie erhalten haben, können für die Studie gescreent werden, wenn sie mehr als 6 Monate nach dem Ende ihrer letzten systemischen Behandlung einen Rückfall erlitten haben. Die Tumorresektion für die Herstellung des Prüfpräparats sollte vor Beginn dieser Erstlinientherapie durchgeführt werden; Bei Patienten, die bereits mit der Erstlinienbehandlung begonnen haben, sollten diese Verfahren jedoch durchgeführt und abgeschlossen werden, sobald dies klinisch angemessen erscheint, jedoch nicht später als 6 Monate (Phase 1) oder 3 Monate (Phase 2) nach Beginn der Erstlinienbehandlung. Nach dokumentierter röntgenologischer Krankheitsprogression während oder nach dieser Erstlinientherapie erhalten die Patienten das Prüfpräparat als Zweitlinientherapie.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 mit mindestens einer Läsion, die als resektabel für die Herstellung von Zelltherapien identifiziert wurde (das erforderliche Mindestvolumen an Tumorgewebe beträgt 1 cm^2 als einzelne Masse oder Fragmente) und mindestens eine andere Läsion, die die RECIST-Kriterien für eine messbare Erkrankung erfüllt als Indikator für das Ansprechen der Krankheit dienen. Der Ort der Tumorresektion und die Methode zur Gewinnung des Tumors (d. h. Laparoskopie, endoskopischer Ultraschall usw.) werden auf der Grundlage der individuellen Erkrankung des Patienten festgelegt. Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen mit radiologischer Progression sind für eine Tumorresektion nicht geeignet.
• Patienten mit asymptomatischen und/oder behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, müssen jedoch mit dem koordinierenden Prüfarzt besprochen und von ihm genehmigt werden. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet. Patienten mit Hirnmetastasen dürfen keine systemischen Steroide erhalten (eine Ausnahme bilden orale Gestagen/Östrogen-Kombinationen zur Empfängnisverhütung). Hirnmetastasen werden anhand der RANO-BM-Kriterien beurteilt.
• Klinischer Leistungsstatus des Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 und eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre.

• Hämatologie innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschreibung:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm^3 ohne Unterstützung durch Filgrastim
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie, definiert als:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl oder Kreatinin-Clearance nach Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen.

• Serologische Tests innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss (Tumorresektion):

  • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die in diesem Protokoll bewertete Prüfbehandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und daher möglicherweise weniger auf die Studienbehandlung ansprechen und anfälliger für ihre Toxizitäten sein.)
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung, beginnend mit dem Screening, und für 12 Monate (Frauen) und 4 Monate (Männer) nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; wenn Sie Pembrolizumab erhalten, für 4 Monate (Frauen und Männer) nach der letzten Pembrolizumab-Dosis. Beispiele für eine wirksame Empfängnisverhütung sind orale Gestagen/Östrogen-Kombinationen (eine Ausnahme vom strengen Verbot der systemischen Steroidanwendung), ein IUP oder Implantat plus Kondom. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die keine Gebärmutter, Unterbindung der Eileiter oder dauerhafte Beendigung der Eierstockfunktion aufgrund von Eierstockversagen oder chirurgischer Entfernung der Eierstöcke haben. Eine natürliche Unfruchtbarkeit gilt auch bei einer Frau, die seit > 12 Monaten amenorrhoisch ist und/oder ein follikelstimulierendes Hormon (FSH) > 40 IU/L hat.
• Stimmt zu, nach der Infusion des Prüfpräparats bis zum Nachsorgebesuch an Tag 28/Woche 4 in der Nähe der Behandlungsstelle zu bleiben (innerhalb einer Fahrtzeit von etwa 1 Stunde).
• Freiwillige schriftliche Zustimmung vor der Durchführung von forschungsbezogenen Verfahren.

Ausschlusskriterien (1. Screening vor der Tumorresektion – siehe unten zur Bewertung der fortgesetzten Eignung vor Beginn der Prüfbehandlung):

• Bekannte Onkogen-Treibermutationen (z. B., einschließlich, aber nicht beschränkt auf, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR], anaplastische Lymphomkinase [ALK], reaktive Sauerstoffspezies [ROS], Kirsten RAt Sarcoma Virus G12C [KRAS G12C], humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor). 2 [HER2], neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase [NTRK], BRAF V600E, RET-Fusionspositiv, mesenchymal-epitheliales Übergangsgen Exon 14 [METex14]), die empfindlich auf gezielte, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Therapien reagieren.
• Schwanger oder stillend wegen der potenziell gefährlichen Wirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Vorherige Behandlung mit einem Zelltherapieprodukt oder Organallotransplantat innerhalb der letzten 20 Jahre.
• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine andere primäre Malignität hatten.
• Gleichzeitige opportunistische Infektion.
• Erhalt einer lebenden oder attenuierten Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der Tumorentnahme.
• Aktive systemische Infektionen, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen.
• Anwendung von systemischen Steroiden (0 mg) innerhalb von 14 Tagen vor der Tumorentnahme oder voraussichtlicher Bedarf von systemischen Steroiden (0 mg) innerhalb von 21 Tagen vor der Infusion des Prüfpräparats oder voraussichtlich jederzeit nach dieser Infusion (orale Progestin/Östrogen-Kombinationen zur Empfängnisverhütung sind eine Ausnahme).
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin, Aldesleukin, Pembrolizumab oder Dimethylsulfoxid (DMSO).
• Vorgeschichte von koronarer Revaskularisation oder ischämischen Symptomen, Myokarditis, dekompensierter Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert), schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können, in die Meinung des Ermittlers.
• Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 %.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis ≥ 2. Grades oder einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert.
• Dokumentiertes forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤ 50 % oder FEV1/forcierte Vitalkapazität (FVC) ≤ 0,7 (6-Minuten-Gehtest, wenn Spirometrie nicht möglich oder unzuverlässig).
• Klinisch signifikante Patientenanamnese, die nach Einschätzung des einschreibenden Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, hochdosiertes Aldesleukin zu vertragen, beeinträchtigen würde.
• Erhalt von Prüfmitteln innerhalb von 21 Tagen vor der Tumorentnahme.
• Medizinischer Status oder soziale Situation, aufgrund derer die Studienteilnahme nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten liegen könnte.

Kriterien für die Bestätigung der fortbestehenden Eignung (2. Screening vor Krankenhausaufnahme zum Beginn der Prüfbehandlung)

• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie.
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.

• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenlaborparameter innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm^3 ohne Unterstützung durch Filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.
  • Serum-ALT und AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl oder Kreatinin-Clearance nach Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen.
• Seronegativ für HIV-Antikörper, HbsAg, Anti-HBc und Hepatitis-C-Antikörper, wie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie getestet. Wenn Anti-HBc positiv ist, muss der Patient eine negative HBV-DNA haben, um geeignet zu sein. Seronegativ für Anti-HCV. Wenn der Anti-HCV-Test positiv ist, muss der Patient durch RT-PCR auf HCV getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
• Negatives SARS-CoV-2 durch RT-PCR oder Antigentest innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie.
• Seit der letzten Dosis einer vorangegangenen systemischen Therapie und dem Beginn der Chemotherapie zur lymphodepletierenden Behandlung müssen mehr als 4 Wochen vergangen sein, und die akuten Toxizitäten müssen sich auf Grad 1 oder darunter erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo). Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie sind zulässig, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Stimmt weiterhin der Verwendung von Verhütungsmitteln für sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter zu.
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• Keine gleichzeitige opportunistische Infektion.
• Kein Erhalt einer lebenden oder attenuierten Impfung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie.
• Keine aktiven systemischen Infektionen, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen.
• Keine Notwendigkeit oder Verwendung von systemischen Steroiden (0 mg) innerhalb von 21 Tagen vor der Infusion des Prüfpräparats oder zu irgendeinem Zeitpunkt nach dieser Infusion vorgesehen (eine Ausnahme bilden orale Gestagen/Östrogen-Kombinationen zur Empfängnisverhütung).
• 13. Keine koronare Revaskularisation oder ischämische Symptome in der Vorgeschichte, Myokarditis, dekompensierte Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert), schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen, die das mit der Teilnahme an der Studie verbundene Risiko erhöhen könnten die Meinung des Ermittlers.
• Wenn seit dem ersten Screening-Test ≥ 12 Wochen vergangen sind oder wenn es klinisch indiziert ist, bestätigen Sie, dass die LVEF nicht ≤ 45 % ist.
• Keine Pneumonitis Grad ≥ 2 oder aktive interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert.
• Wenn seit dem ersten Screening-Test ≥ 12 Wochen vergangen sind oder wenn es klinisch indiziert ist, bestätigen Sie, dass FEV1 nicht ≤ 50 % oder FEV1/FVC nicht ≤ 0,7 ist (6-Minuten-Gehtest, wenn die Spirometrie nicht durchgeführt werden kann oder unzuverlässig ist).
• Keine Änderung des medizinischen Status oder der sozialen Situation, die dazu führen würde, dass die Teilnahme an der Studie nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten liegt.
• Stimmt weiterhin zu, nach der Infusion des Prüfpräparats bis zum Nachsorgebesuch an Tag 28/Woche 4 in der Nähe des Standorts zu bleiben (innerhalb einer Fahrtzeit von etwa 1 Stunde).
• Stimmt der Einwilligungserklärung für die LTFU-Studie (2022LC LTFUP 001) zu und unterzeichnet sie.
• Freiwilliges Unterschreiben der Einwilligungserklärung für die Studienbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie.