CISH TIL inattivati ​​nel trattamento del NSCLC (CheckCell-2)

Criteri di inclusione (1° Screening prima della resezione del tumore - Vedere di seguito per la valutazione della continua ammissibilità prima dell'inizio del trattamento sperimentale):

• Diagnosi istologica confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negativo o positivo per PD-L1
• Candidato a ricevere un trattamento di prima linea con immunoterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 in combinazione con chemioterapia o essere entro 6 mesi (Fase 1) o 3 mesi (Fase 2) dall'inizio di questo tipo di trattamento sistemico (indipendentemente da dove tale trattamento è stato avviato) quando viene eseguita la resezione del tumore. I pazienti che hanno ricevuto immunoterapia e/o chemioterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 adiuvante o neoadiuvante possono essere sottoposti a screening per lo studio se hanno avuto una ricaduta a più di 6 mesi dalla fine del loro ultimo trattamento sistemico. La resezione del tumore per la produzione del prodotto sperimentale deve essere intrapresa prima dell'inizio di questa terapia di prima linea; tuttavia, i pazienti che hanno già iniziato il trattamento di prima linea devono far eseguire e completare queste procedure non appena ritenuto clinicamente appropriato, ma non oltre 6 mesi (fase 1) o 3 mesi (fase 2) dall'inizio del trattamento di prima linea. Dopo la progressione radiografica documentata della malattia durante o dopo questa prima linea di trattamento, i pazienti riceveranno il prodotto sperimentale come terapia di seconda linea.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 con almeno una lesione identificata come resecabile per la produzione di terapia cellulare (il volume minimo di tessuto tumorale richiesto è 1 cm^2 come singola massa o frammenti) e almeno un'altra lesione che soddisfa i criteri RECIST per malattia misurabile servire come indicatore della risposta alla malattia. La posizione della resezione del tumore e il metodo utilizzato per ottenere il tumore (ad es. Laparoscopia, ecografia endoscopica, ecc.) saranno determinati in base alla malattia del singolo paziente. Nota: le lesioni precedentemente irradiate con progressione radiografica non sono ammissibili per la resezione del tumore.
• I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o trattate sono ammissibili, ma devono essere discussi e approvati dallo sperimentatore coordinatore. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per 1 mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente. I pazienti con metastasi cerebrali non devono ricevere steroidi sistemici (le combinazioni orali progestinico/estrogeno utilizzate per la contraccezione sono un'eccezione). Le metastasi cerebrali sono valutate utilizzando i criteri RANO-BM.
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 o 1 e un'aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni.

• Ematologia entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dL. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

• Adeguata funzionalità degli organi entro 14 giorni dall'iscrizione allo studio definita come:

  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Creatinina sierica ≤ 1,6 mg/dL o clearance della creatinina secondo Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Bilirubina totale ≤ a 2,0 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL.

• Test sierologici entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio (resezione del tumore):

  • Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta immunocompetenza e quindi possono essere meno sensibili al trattamento in studio e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV.
• Le donne sessualmente attive in età fertile e i maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per la durata del trattamento in studio a partire dallo screening e per 12 mesi (femmine) e 4 mesi (maschi) dopo l'ultima dose di ciclofosfamide; se riceve pembrolizumab, per 4 mesi (femmine e maschi) dopo l'ultima dose di pembrolizumab. Esempi di contraccezione efficace includono combinazioni orali di progestinico/estrogeni (un'eccezione al severo divieto dell'uso sistemico di steroidi), uno IUD o un impianto più un preservativo. Le donne in età non fertile sono definite come quelle che non hanno utero, legatura delle tube di Falloppio o cessazione permanente della funzione ovarica a causa di insufficienza ovarica o rimozione chirurgica delle ovaie. Si presume inoltre che una donna sia sterile per cause naturali se è stata amenorrea per > 12 mesi e/o ha un ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 UI/L.
• Accetta di rimanere vicino al sito di trattamento (entro circa 1 ora di auto) dopo l'infusione del prodotto sperimentale fino alla visita di follow-up del giorno 28/settimana 4.
• Consenso scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa alla ricerca.

Criteri di esclusione (1° Screening prima della resezione del tumore - Vedere di seguito per la valutazione della continua ammissibilità prima dell'inizio del trattamento sperimentale):

• Mutazioni note del driver dell'oncogene (ad es., incluso ma non limitato a, recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], chinasi del linfoma anaplastico [ALK], specie reattive dell'ossigeno [ROS], Kirsten RAt Sarcoma Virus G12C [KRAS G12C], recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 [HER2], recettore neurotrofico della tirosina chinasi [NTRK], BRAF V600E, fusione RET positiva, gene di transizione mesenchimale-epiteliale esone 14 [METex14]) che sono sensibili alle terapie mirate approvate dalla Food and Drug Administration (FDA).
• Gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni dall'arruolamento.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Precedente trattamento con qualsiasi prodotto di terapia cellulare o alloinnesto di organi negli ultimi 20 anni.
• Pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno primario nei 3 anni precedenti.
• Infezione opportunistica concomitante.
• Ricezione di una vaccinazione viva o attenuata entro 28 giorni prima della raccolta del tumore.
• Infezioni sistemiche attive che richiedono un trattamento antinfettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva.
• Uso di steroidi sistemici (0 mg) entro 14 giorni prima della raccolta del tumore o necessità anticipata di steroidi sistemici (0 mg) entro 21 giorni prima dell'infusione del prodotto sperimentale o anticipata in qualsiasi momento dopo tale infusione (le combinazioni orali progestinico/estrogeno utilizzate per la contraccezione sono un'eccezione).
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a ciclofosfamide, fludarabina, aldesleuchina, pembrolizumab o dimetilsolfossido (DMSO).
• Anamnesi di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici, miocardite, insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), aritmia cardiaca grave non controllata o altra malattia cardiaca clinicamente significativa che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, in il parere dell'investigatore.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) ≤ 45%.
• Storia di polmonite di grado ≥ 2 o malattia polmonare interstiziale attiva/polmonite che richiede trattamento con steroidi sistemici.
• Volume espiratorio forzato documentato in 1 secondo (FEV1) ≤ 50% o FEV1/capacità vitale forzata (FVC) ≤ 0,7 (test del cammino di 6 minuti se incapace di eseguire o spirometria inaffidabile).
• Anamnesi del paziente clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore arruolante, comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare alte dosi di aldesleuchina.
• Ricezione di agenti sperimentali entro 21 giorni prima della raccolta del tumore.
• Stato medico o situazione sociale che potrebbe rendere la partecipazione allo studio non nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.

Criteri per la conferma dell'idoneità continua (secondo screening prima del ricovero in ospedale per l'inizio del trattamento sperimentale)

• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 entro 4 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
• Performance status clinico di ECOG 0 o 1.

• Adeguati parametri di laboratorio ematologici, epatici e renali entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dL. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.
  • ALT e AST sieriche ≤ 5,0 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,6 mg/dL o clearance della creatinina secondo Cockroft-Gault ≥ 50 ml/min.
  • Bilirubina totale ≤ a 2,0 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL.
• Sieronegativo per anticorpi HIV, HbsAg, anti-HBc e anticorpi anti-epatite C testati entro 3 mesi dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se l'anti-HBc è positivo, il paziente deve avere HBV DNA negativo per essere idoneo. Sieronegativo per anti-HCV. Se il test anti-HCV è positivo, il paziente deve essere testato per l'HCV mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV.
• SARS-CoV-2 negativo mediante RT-PCR o test dell'antigene entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
• Devono essere trascorse più di 4 settimane dall'ultima dose della precedente terapia sistemica e dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva e le tossicità acute devono essere tornate al Grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine). Sono consentite procedure chirurgiche minori nelle 3 settimane precedenti l'inizio della chemioterapia linfodepletiva, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.
• Continua ad accettare l'uso della contraccezione per le donne sessualmente attive in età fertile e per gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile.
• Test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva nelle donne in età fertile.
• Nessuna infezione opportunistica concomitante.
• Nessuna ricezione di una vaccinazione viva o attenuata entro 28 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
• Nessuna infezione sistemica attiva che richieda un trattamento anti-infettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva.
• Nessun requisito o uso di steroidi sistemici (0 mg) nei 21 giorni precedenti l'infusione del prodotto sperimentale o previsto in qualsiasi momento dopo tale infusione (le combinazioni orali progestinico/estrogeno utilizzate per la contraccezione sono un'eccezione).
• 13. Nessuna storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici, miocardite, insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), grave aritmia cardiaca incontrollata o altra malattia cardiaca clinicamente significativa che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio il parere dell'investigatore.
• Se sono trascorse ≥ 12 settimane dal test di screening iniziale o se clinicamente indicato, confermare che la LVEF non sia ≤ 45%.
• Nessuna storia di polmonite di grado ≥ 2 o malattia polmonare interstiziale attiva/polmonite che richieda trattamento con steroidi sistemici.
• Se sono trascorse ≥ 12 settimane dal test di screening iniziale o se clinicamente indicato, confermare che il FEV1 non è ≤ 50% o il FEV1/FVC non è ≤ 0,7 (test del cammino di 6 minuti se non è possibile eseguire o la spirometria è inaffidabile).
• Nessun cambiamento nello stato medico o nella situazione sociale che renderebbe la partecipazione allo studio non nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore arruolante.
• Continui ad accettare di rimanere vicino al sito (entro circa 1 ora di auto) dopo l'infusione del prodotto sperimentale fino alla visita di follow-up del giorno 28/settimana 4.
• Accetta e firma il modulo di consenso per lo studio LTFU (2022LC LTFUP 001).
• - Firmato volontariamente il modulo di consenso al trattamento in studio entro 28 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.