CISH inaktywowane TIL w leczeniu NSCLC (CheckCell-2)

Kryteria włączenia (pierwsze badanie przesiewowe przed resekcją guza — patrz poniżej, aby zapoznać się z oceną kontynuacji kwalifikowalności przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego):

• Potwierdzone rozpoznanie histologiczne przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z ujemnym lub dodatnim wynikiem PD-L1
• Kandydat do leczenia I rzutu immunoterapią anty-PD-1/anty-PD-L1 w skojarzeniu z chemioterapią lub w ciągu 6 miesięcy (Faza 1) lub 3 miesięcy (Faza 2) od rozpoczęcia tego typu leczenia systemowego (niezależnie od gdzie takie leczenie rozpoczęto), kiedy wykonywana jest resekcja guza. Pacjenci, którzy otrzymali adiuwantową lub neoadiuwantową immunoterapię anty-PD-1/anty-PD-L1 i/lub chemioterapię, mogą zostać poddani badaniu przesiewowemu, jeśli wystąpi u nich nawrót choroby po więcej niż 6 miesiącach od zakończenia ostatniego leczenia ogólnoustrojowego. Resekcja guza w celu wytworzenia produktu badanego powinna zostać przeprowadzona przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu; jednak u pacjentów, którzy rozpoczęli już leczenie pierwszego rzutu, należy wykonać i zakończyć te procedury tak szybko, jak uzna to za stosowne klinicznie, ale nie później niż 6 miesięcy (faza 1) lub 3 miesiące (faza 2) od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu. Po udokumentowanej radiograficznie progresji choroby w trakcie lub po tej 1. linii leczenia, pacjenci otrzymają badany produkt jako 2. linię terapii.
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1 z co najmniej jedną zmianą zidentyfikowaną jako nadającą się do resekcji w celu wytworzenia terapii komórkowej (minimalna wymagana objętość tkanki nowotworowej to 1 cm^2 w postaci pojedynczej masy lub fragmentów) i co najmniej jedna inna zmiana spełniająca kryteria RECIST dotyczące mierzalnej choroby służyć jako wskaźnik odpowiedzi na chorobę. Miejsce resekcji guza i metoda zastosowana do uzyskania guza (tj. laparoskopia, ultrasonografia endoskopowa itp.) zostaną określone na podstawie indywidualnej choroby pacjenta. Uwaga: wcześniej napromieniane zmiany z progresją radiologiczną nie kwalifikują się do resekcji guza.
• Pacjenci z bezobjawowymi i/lub leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, ale muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez badacza koordynującego. Zmiany leczone radiochirurgią stereotaktyczną muszą być stabilne klinicznie przez 1 miesiąc po leczeniu, aby pacjent mógł się zakwalifikować. Kwalifikują się pacjenci z chirurgicznie usuniętymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie mogą otrzymywać steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (wyjątek stanowi doustne połączenie progestyny ​​​​/estrogenu stosowane jako antykoncepcja). Przerzuty do mózgu ocenia się stosując kryteria RANO-BM.
• Stan sprawności klinicznej stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i szacowana długość życia ≥ 6 miesięcy.
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat.

• Hematologia w ciągu 14 dni od włączenia do badania:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem
  • Białe krwinki (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od włączenia do badania zdefiniowana jako:

  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤ 5,0 x górna granica normy (GGN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,6 mg/dl lub klirens kreatyniny wg skali Cockrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min.
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ do 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.

• Testy serologiczne w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania (resekcja guza):

  • Seronegatywny na przeciwciała HIV. (Leczenie eksperymentalne oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć obniżoną kompetencję immunologiczną, a zatem mogą być mniej wrażliwi na badane leczenie i bardziej podatni na jego toksyczność).
  • Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjent musi zostać przebadany na obecność antygenu metodą RT-PCR i mieć wynik ujemny w kierunku HCV RNA.
• Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badanego leczenia rozpoczynającego się od badania przesiewowego oraz przez 12 miesięcy (kobiety) i 4 miesiące (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki cyklofosfamidu; jeśli otrzymują pembrolizumab, przez 4 miesiące (kobiety i mężczyźni) po ostatniej dawce pembrolizumabu. Przykłady skutecznej antykoncepcji obejmują doustne kombinacje progestyny ​​​​/estrogenu (wyjątek od surowego zakazu ogólnoustrojowego stosowania sterydów), wkładkę domaciczną lub implant plus prezerwatywę. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie mają macicy, podwiązania jajowodów lub trwałego ustania czynności jajników z powodu niewydolności jajników lub chirurgicznego usunięcia jajników. Przyjmuje się również, że kobieta jest niepłodna z przyczyn naturalnych, jeśli nie miała miesiączki przez > 12 miesięcy i/lub ma hormon folikulotropowy (FSH) > 40 IU/l.
• Zgadza się pozostać w pobliżu miejsca leczenia (w odległości około 1 godziny jazdy samochodem) po infuzji badanego produktu podczas wizyty kontrolnej w dniu 28/tygodniu 4.
• Dobrowolna pisemna zgoda przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami.

Kryteria wykluczenia (pierwsze badanie przesiewowe przed resekcją guza — patrz poniżej, aby zapoznać się z oceną kontynuacji kwalifikacji przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego):

• Znane mutacje kierujące onkogenami (np. w tym między innymi receptor naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinaza chłoniaka anaplastycznego [ALK], reaktywne formy tlenu [ROS], wirus mięsaka Kirsten RAt G12C [KRAS G12C], receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 [HER2], neurotroficzna kinaza receptora tyrozynowego [NTRK], BRAF V600E, pozytywna fuzja RET, gen przejścia mezenchymalno-nabłonkowego ekson 14 [METex14]), które są wrażliwe na ukierunkowane terapie zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA).
• Ciąża lub karmienie piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ zabiegu na płód lub niemowlę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni od zapisania.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek produktem terapii komórkowej lub alloprzeszczepem narządu w ciągu ostatnich 20 lat.
• Pacjenci, u których wystąpił inny pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat.
• Jednoczesna infekcja oportunistyczna.
• Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pobraniem guza.
• Aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego, zaburzenia krzepnięcia lub inne czynne poważne choroby medyczne.
• Stosowanie steroidów ogólnoustrojowych (0 mg) w ciągu 14 dni przed pobraniem guza lub przewidywane zapotrzebowanie na steroidy ogólnoustrojowe (0 mg) w ciągu 21 dni przed infuzją badanego produktu lub w jakimkolwiek czasie po tej infuzji (doustne połączenia progestyny/estrogenu stosowane w antykoncepcji są wyjątek).
• Wystąpienie ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na cyklofosfamid, fludarabinę, aldesleukinę, pembrolizumab lub sulfotlenek dimetylu (DMSO) w wywiadzie.
• Rewaskularyzacja wieńcowa lub objawy niedokrwienne w wywiadzie, zapalenie mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV New York Heart Association), poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub inne klinicznie istotne choroby serca, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu, w opinia śledczego.
• Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 45%.
• Zapalenie płuc stopnia ≥ 2. lub czynna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia ogólnoustrojowymi steroidami.
• Udokumentowana natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 50% lub FEV1/natężona pojemność życiowa (FVC) ≤ 0,7 (6-minutowy test marszu w przypadku braku możliwości wykonania lub niewiarygodnej spirometrii).
• Klinicznie istotna historia pacjenta, która w ocenie włączającego badacza może zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania dużych dawek aldesleukiny.
• Otrzymywanie jakichkolwiek środków badawczych w ciągu 21 dni przed pobraniem guza.
• Stan medyczny lub sytuacja społeczna, które mogą sprawić, że udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii rekrutującego badacza.

Kryteria potwierdzenia kontynuacji uprawnień (drugie badanie przesiewowe przed przyjęciem do szpitala w celu rozpoczęcia leczenia badawczego)

• Mierzalna choroba według RECIST v1.1 w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.
• Stan sprawności klinicznej ECOG 0 lub 1.

• Odpowiednie parametry laboratoryjne hematologiczne, wątrobowe i nerkowe w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.
  • AlAT i AspAT w surowicy ≤ 5,0 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,6 mg/dl lub klirens kreatyniny wg skali Cockrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min.
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ do 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko HIV, HbsAg, anty-HBc i przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, jak testowano w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeśli przeciwciała anty-HBc są dodatnie, pacjent musi mieć ujemne DNA HBV, aby się zakwalifikować. Seronegatywny w kierunku anty-HCV. Jeśli wynik testu anty-HCV jest dodatni, pacjent musi zostać przebadany w kierunku HCV metodą RT-PCR i mieć wynik ujemny w kierunku HCV RNA.
• Negatywny wynik SARS-CoV-2 w teście RT-PCR lub antygenowym w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.
• Musiały upłynąć ponad 4 tygodnie od ostatniej dawki wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej i rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej, a ostra toksyczność musiała ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo). Drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej są dozwolone, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.
• Nadal wyraża zgodę na stosowanie antykoncepcji przez aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym.
• Negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej u kobiet w wieku rozrodczym.
• Brak równoczesnej infekcji oportunistycznej.
• Brak otrzymania żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.
• Brak aktywnych infekcji ogólnoustrojowych wymagających leczenia przeciwinfekcyjnego, zaburzeń krzepnięcia lub innych aktywnych poważnych chorób medycznych.
• Brak wymogu lub stosowania ogólnoustrojowych steroidów (0 mg) w ciągu 21 dni przed infuzją badanego produktu ani przewidywanego czasu po tej infuzji (wyjątek stanowi doustne połączenie progestyny ​​​​/estrogenu stosowane w antykoncepcji).
• 13. Brak historii rewaskularyzacji wieńcowej lub objawów niedokrwiennych, zapalenia mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV New York Heart Association), poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca lub innych klinicznie istotnych chorób serca, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu opinia śledczego.
• Jeśli od pierwszego badania przesiewowego minęło ≥ 12 tygodni lub istnieją wskazania kliniczne, potwierdź, że LVEF nie wynosi ≤ 45%.
• Bez historii zapalenia płuc stopnia ≥ 2 lub czynnej śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc wymagających leczenia ogólnoustrojowymi steroidami.
• Jeśli od pierwszego badania przesiewowego minęło ≥ 12 tygodni lub jeśli istnieją wskazania kliniczne, potwierdź, że FEV1 nie jest ≤ 50% lub FEV1/FVC nie jest ≤ 0,7 (6-minutowy test marszu, jeśli nie można wykonać spirometrii lub jest ona niewiarygodna).
• Brak zmiany stanu zdrowia lub sytuacji społecznej, która w opinii rekrutującego badacza spowodowałaby, że udział w badaniu nie leżałby w najlepszym interesie pacjenta.
• Wyraża zgodę na pozostawanie w pobliżu ośrodka (w promieniu około 1 godziny jazdy samochodem) po wlewie produktu badanego podczas wizyty kontrolnej w dniu 28./tygodniu 4.
• Wyraża zgodę i podpisuje formularz zgody na badanie LTFU (2022LC LTFUP 001).
• Dobrowolnie podpisał formularz zgody na leczenie w ramach badania w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.