心臓手術におけるトシリズマブ、デキサメタゾン、オランザピン、血行動態、および換気 (GLORIOUS-II)

1. バックグラウンド

   1.1 冠動脈バイパス移植および弁置換 冠動脈バイパス移植 (CABG) および/または大動脈弁置換 (AVR) を含む開心術は、重大な死亡リスクと関連しています。 選択的 CABG は、30 日後に約 1.5% の死亡率と関連し続け、5 年後には約 9% に増加し、亜急性環境ではより高い割合になります。 大動脈弁置換術 (AVR) は 30 日後の死亡率が約 6% であるのに対し、僧帽弁置換術 (MVR) は約 4% の死亡率と関連しています。 さらに、開心術は、多臓器不全、脳損傷、肺損傷、心臓損傷、腎損傷および/または内皮損傷を含む臓器損傷によって引き起こされる重大な罹患リスクと関連しています。

   1.2 心臓手術および心肺バイパスに伴う臓器損傷 AVR を伴う/伴わない CABG の主な適応症は、冠動脈疾患および/または弁膜疾患を伴うアテローム性動脈硬化症です。 アテローム性動脈硬化症は、脳、心臓、肺、腎臓などの他の臓器の灌流と機能に影響を与え、開心術中に発生する恒常性の変化に対して脆弱になる可能性があります。 そのため、既存の臓器疾患は臓器損傷のリスクを高め、臨床的に適用されるリスク スコア「心臓手術リスク評価のための欧州システム」(EuroSCORE II) および「胸部外科医協会」(STS) スコアには両方とも心臓外血管疾患が含まれます。 、心不全、腎機能、および肺疾患を、心臓切開手術後の院内死亡率または 30 日死亡率の独立した予測因子として使用します。 CABG/AVR 中は、心肺バイパス (CPB) の形で体外循環が適用されます。 血流の変化は、CPB の開始時およびウィーニング時に発生し、CPB 回路の固定された非拍動性の流れの結果としても発生します。 これらの流れの変化は、末端器官の灌流に影響を与え、再灌流損傷を引き起こし、炎症カスケードを引き起こし、その後の罹患率または死亡率に関与する可能性があります。 さらに、開心術は、外科的処置自体 (胸骨切開およびその後の肺虚脱) だけでなく、機械的ストレスおよび血液の CPB 回路の人工表面への露出の結果によって引き起こされる重度の全身性炎症を誘発します。

   1.3 トシリズマブ CPB に対する重度の全身性炎症反応は、神経機能障害、心筋損傷、呼吸不全、腎不全、MOF、死亡など、いくつかの有害な転帰と関連しています。 炎症カスケードにおけるインターロイキン-6 (IL-6) の機能により、IL-6 受容体拮抗薬 (IL-6RA) トシリズマブは、さまざまなリウマチ性疾患およびキメラ抗原受容体 T 細胞 (CART) 誘導性サイトカインの治療に承認されています。リリース症候群。 トシリズマブは、視神経脊髄炎や自己免疫性脳炎などのいくつかの自己免疫疾患に対して有益であることが示唆されています。 進行中のコロナウイルス病 2019 (COVID19) パンデミックの予備データは、トシリズマブが COVID19 患者の死亡率を低下させる可能性があることを示唆しています。 非 ST 上昇型心筋梗塞を呈する患者では、トシリズマブ (280 mg) の単回投与により、有害事象 (AE) のリスクを増加させることなく、トロポニン T によって評価される C 反応性タンパク質 (CRP) および心筋損傷のレベルが低下しました。 ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) 患者では、トシリズマブ (280 mg) の単回投与により、AE のリスクを増加させることなく、MRI で評価した心筋救済指数が増加しました。 蘇生された院外心停止患者では、トシリズマブの単回投与により、TNT およびクレアチニンキナーゼ MB のレベルによって評価される全身性炎症および心筋損傷が減少し、実薬群とプラセボ群の間で AE または重度の AE (SAE) に差はありませんでした。 . 特に、この研究では、トシリズマブを投与された患者で感染率の増加は見られませんでした。 最近のメタアナリシスでは、トシリズマブの心血管安全性プロファイルが良好であることが示唆されました。

   1.4 デキサメタゾン 心臓手術中の炎症反応を軽減するためのグルココルチコイドの使用は、以前に調査されています。 以前の研究では、予防的グルココルチコイドの使用は、術後の心房細動のリスクを低下させ、術後の出血を減らし、機械換気の期間を短縮し、集中治療室 (ICU) での滞在期間も短縮することが示唆されています。入院期間の短縮のため。 しかし、これらの初期の臨床試験は、ほとんどの場合、質が低く、患者中心の結果に関する結論を引き出す力が弱いと評価されてきました. 非心臓手術では、低用量から中用量のグルココルチコイドの使用は、オピオイド節約効果があり、術後の痛みや吐き気や嘔吐を軽減することが示唆されています.

   適切に実施された 2 つの大規模なランダム化臨床試験 (RCT) では、CPB を受けている患者における高用量グルココルチコイドの予防が調査されています。 心臓手術のためのデキサメタゾン (DECS) 試験では、CPB で心臓手術を受けている合計 4,494 人の患者が、プラセボに対して 1 mg/kg のデキサメタゾンの 1 回の術中用量に無作為に割り付けられました。 この研究では、無作為化から 30 日以内の死亡、心筋梗塞 (MI)、脳卒中、腎不全、または呼吸不全からなる複合エンドポイントに有意差は認められませんでした (相対リスク (RR) 0.83 (95%CI 0.67 - 1.01、p=0.07 ）。 デキサメタゾンは、術後感染症の減少、人工呼吸器の必要性、ICU および入院期間の短縮、術後血糖値の上昇と関連していました。 心臓手術におけるステロイド (SIRS) 試験では、CPB を使用して心臓手術を受けている合計 7,507 人の患者が、手術室で開始された合計 500 mg のメチルプレドニゾロンとプラセボに無作為に割り付けられました。 この研究では、グループ間で 30 日死亡率に有意差は認められませんでした (RR 0.87 (95%CI 0.70 - 1.07、p=0.19))。 さらに、この研究では、メチルプレドニゾロンを投与された患者の血糖値が高いことを除いて、事前に指定された安全性の結果に有意差は見られませんでした。 DECS SIRS 試験の患者レベルのメタ分析では、グルココルチコイドが好んで呼吸不全および感染症の発生率を低下させることが示されていますが、グルココルチコイドは心筋損傷の増加と関連していましたが、第 3 の普遍的定義で定義されている MI とは関連していませんでした。 DECS 試験と SIRS 試験の両方で、高用量のグルココルチコイドが使用されました。 以前の用量反応メタ分析では、低用量グルココルチコイドが高用量グルココルチコイドと比較して有益である可能性があることが示唆されています. したがって、心臓以外の手術では、0.1 mg/kg ～ 0.2 mg/kg の低用量のグルココルチコイドが頻繁に適用されます。

   1.5 オランザピン せん妄および術後認知機能障害は、心臓手術後に頻繁に発生します。 せん妄のリスクは約 30% であり、6 か月後の日常生活動作の低下と関連しています。 心臓以外の手術後の認知機能の低下は、死亡率の増加と関連しています。 オランザピンは、前臨床研究でセロトニン、ドーパミン、コリン作動性、およびヒスタミン受容体を含むさまざまな受容体に親和性を示した第 2 世代の抗精神病薬です。 オランザピンの主な適応症には、統合失調症および中等度から重度の躁病エピソードの治療が含まれます。 ICU でのせん妄の治療には、錐体外路系の副作用が少ないハロペリドールの代替薬としてオランザピンが提案されています。 いくつかの研究は、オランザピンが心電図 QT 間隔の最小限の変化と関連していることを示しています。 2010年、ラーセンら。手術前および手術直後に5mgのオランザピンを投与すると、関節置換術（膝または股関節）を受けた495人の患者のせん妄が減少したことが示されました。 手術から退院までの術後せん妄の発生率は、オランザピン群で 14% であったのに対し、プラセボ群では 40% でした (p < 0.0001)。 その後のメタアナリシスとレビューでは、術後のせん妄予防に対する抗精神病薬の効果について結論を出すにはデータが不十分であると結論付けていますが、オランザピンは有望な薬剤の 1 つであることを示唆しています。

   1.6 心肺バイパス中の血行動態管理 CPB に関連する臓器損傷の病態生理学は複雑ですが、臓器への酸素供給 (DO2) と酸素消費 (VO2) のバランスは、臓器損傷において重要な役割を果たす可能性があります。 DO2 はポンプ流量、ヘマトクリット (HCT)、および動脈血酸素飽和度 (SaO2) の積として概算でき、VO2 は SaO2 と中心静脈酸素飽和度 (ScvO2) の差として概算できます。 以前は、CPB 中の DO2 が低いと、術後のせん妄や腎障害と関連していました。 対照的に、最近の多施設RCTでは、体表面積1平方メートルあたり毎分280mL以上のDO2目標を維持することで、CPBを受けている350人の患者で急性腎障害のステージIの発生率が低下することがわかりました。 成人の心臓手術における CBP に関する最新のガイドラインでは、酸素化パラメータに基づいてポンプ流量の妥当性を確認し、ポンプ流量を動脈血酸素含有量 (すなわち、 ヘマトクリットと SaO2)。 ただし、特定の DO2 ターゲット、および DO2 を増やす方法に関しては、均衡が保たれています。

   十分な平均動脈圧 (MAP) をターゲットにすることは、臓器への適切な灌流圧を確保するために重要である可能性があります。 灌流圧は、MAP と中心静脈圧の差として概算できます。 CPB の間、MAP は、ポンプ流量の調節または昇圧剤の投与のいずれかによって標的とすることができます。 CPB 流量の増加は、溶血の増加、低体温 CPB 中の高血圧、および塞栓形成のリスクの増加に関連すると提案されています (理論的な観点から)。 以前に、4 つの RCT が MAP 戦略の高低を比較しました。 Charlson らによる最大の試験では、412 人の患者を 80 mmHg の目標 MAP と CPB 前の圧力によって定義されたカスタム MAP に無作為化し、グループ間の転帰に有意差は見られませんでした。 対照的に、Siepeらは、60-70 mmHgの低MAP目標に無作為化された48人の患者と比較して、80-90 mmHgの高MAP目標に無作為化された44人の患者において、せん妄と早期認知機能障害が少ないことを報告した. Gold らは 124 人の患者を MAP 80 ～ 100 mmHg または MAP 50 ～ 60 mmHg のいずれかに無作為に割り付け、神経学的および心臓病的状態の複合エンドポイントの高い MAP ターゲットを支持する違いを発見しました。 ごく最近、Vedel らは 197 人の患者を 70-80 mmHg の高 MAP 目標と 40-50 mmHg の低 MAP 目標に無作為に割り付け、磁気共鳴拡散強調画像、術後認知機能障害、レベルによって評価された術後脳梗塞に差がないことを発見しました。脳損傷または長期生存または認知機能を反映するバイオマーカー。 したがって、CPB 中の最適な MAP に関しては均衡が存在し、最新のガイドラインでは、CPB 中の 50 ～ 80 mmHg の比較的広い MAP 間隔を推奨しています。

   1.7 心肺バイパス (CPB) 中の換気と呼気終末陽圧 (PEEP) 術後の肺合併症は、軽度の低酸素血症から急性呼吸窮迫症候群に至るまで、オンポンプ心臓手術後に一般的です。 肺合併症は、再挿管および ICU 滞在の長期化のリスクと関連しており、心臓手術後の院内死亡率の約 26% に起因するとされています。 CPB 中に人工呼吸または気道陽圧を維持すると、術後のガス交換が改善されることが示されており、より高い PEEP は、心臓手術における無気肺および炎症を軽減することが示されています。 最近の 2 つの研究、PROVECS 試験と MECANO 試験では、心臓手術における CPB 中の開肺と従来の周術期換気戦略を比較検討しました。 PROVECS 試験では、493 人の患者が 1:1 で無作為化されました。 介入群の患者は、PEEP 30cm H2O で 30 秒間断続的なリクルートメント操作を伴う低容量換気 (TV 3ml/kg、PEEP 8 cm H2O、FiO2 0.4) に無作為に割り付けられました。 対照群は、2 cm H2O の設定 PEEP に無作為化されました。 術後の肺合併症（複合主要評価項目）は、介入群の患者の 55%、対照群の患者の 59% で発生しました (p=0.32)。 MECANO 試験では、1,501 人の患者が無作為化されました。 介入群の患者は少量の換気 (TV 3ml/kg、PEEP 5 cm H2O) を受けましたが、対照群は換気も PEEP も受けませんでした。 死亡、早期呼吸不全、2 日目以降の換気補助、および再挿管の複合転帰は、換気群の 15% に対して非換気群の 18% で発生した (オッズ比 (OR) 0.80 (0.61-1.05, p=0.11) ）。 孤立した CABG を受けている患者では、換気戦略は主要な結果に対して優れていました (OR 0.56 (0.37-0.84、p=0.005))。 したがって、CPB 中の換気戦略には均衡が存在し、これは最新のレビューとメタ分析によってサポートされています。 最新のガイドラインでは、CBP 中の PEEP を考慮すべきであり、肺保護のために CPB 中の換気を考慮してもよいことが示唆されています。 ガイドラインの推奨事項を知らせるメタアナリシスにおける RCT の方法論的品質は、低いと評価されました。

2. 試験の目的

2.1 主な目的 この試験の主な目的は、選択的または亜急性の分離 CABG、分離 AVR、または CABG と付随する弁手術を受けている成人被験者において、90 日以内に院外で生存している主要評価項目でのトシリズマブの有効性をプラセボと比較して決定することです。 . 主要な目的は、デキサメタゾンとプラセボの有効性、オランザピンとプラセボの術前投与の有効性、CPB 中のフロー ターゲットと圧力ターゲットの血行動態管理の有効性、および CPB 中の低一回換気量と無換気の有効性を判断することです。 、選択的または亜急性の孤立したCABG、孤立したAVR、またはCABGと付随する弁手術を受けている成人被験者で、90日以内に病院外で生存しているエンドポイントの日。