Tocilizumab, desametasone, olanzapina, emodinamica e ventilazione in cardiochirurgia (GLORIOUS-II)

1. SFONDO

   1.1 Bypass coronarico e sostituzione valvolare La chirurgia a cuore aperto, compreso il bypass coronarico (CABG) e/o la sostituzione della valvola aortica (AVR) è associata a un rischio significativo di mortalità. Il CABG elettivo rimane associato a una mortalità di circa l'1,5% dopo 30 giorni e aumenta a circa il 9% dopo 5 anni, con percentuali più elevate nel contesto subacuto. La sostituzione della valvola aortica (AVR) è associata a una mortalità di circa il 6% dopo 30 giorni, mentre la sostituzione della valvola mitrale (MVR) è associata a una mortalità di circa il 4%. Inoltre, la chirurgia a cuore aperto è associata a un rischio significativo di morbilità causata da danno d'organo, tra cui insufficienza multiorgano, danno cerebrale, danno polmonare, danno cardiaco, danno renale e/o danno endoteliale.

   1.2 Danno d'organo associato a cardiochirurgia e bypass cardiopolmonare L'indicazione primaria per CABG con/senza AVR è la malattia aterosclerotica con malattia coronarica associata e/o malattia valvolare. La malattia aterosclerotica può influenzare la perfusione e la funzione di altri organi, come cervello, cuore, polmoni e reni, e renderli vulnerabili ai cambiamenti omeostatici che si verificano durante la chirurgia a cuore aperto. Pertanto, una malattia d'organo preesistente aumenta il rischio di lesioni d'organo e i punteggi di rischio applicati clinicamente "European System for Cardiac Operative Risk Evaluation" (EuroSCORE II) e "Society of Thoracic Surgeons" (STS) includono entrambi la malattia vascolare extracardiaca , insufficienza cardiaca, funzionalità renale e malattie polmonari, come predittori indipendenti di mortalità intraospedaliera o a 30 giorni dopo chirurgia a cuore aperto. Durante CABG/AVR, la circolazione extracorporea viene applicata sotto forma di bypass cardiopolmonare (CPB). I cambiamenti nel flusso sanguigno si verificano durante l'inizio e lo svezzamento del CPB e anche come conseguenza del flusso fisso e non pulsante del circuito del CPB. Questi cambiamenti di flusso possono influenzare la perfusione dell'organo terminale, causare lesioni da riperfusione, innescare cascate infiammatorie e svolgere un ruolo nella conseguente morbilità o mortalità. Inoltre, la chirurgia a cuore aperto induce una grave infiammazione sistemica causata dalla procedura chirurgica stessa (sternotomia e conseguente collasso polmonare) nonché il risultato di stress meccanico ed esposizione alle superfici artificiali del circuito CPB per il sangue.

   1.3 Tocilizumab La grave risposta infiammatoria sistemica al CPB è associata a diversi esiti avversi, tra cui disfunzione neurologica, danno miocardico, insufficienza respiratoria, insufficienza renale, MOF e morte. A causa della funzione dell'interleuchina-6 (IL-6) nella cascata infiammatoria, l'antagonista del recettore dell'IL-6 (IL-6RA) tocilizumab è approvato per il trattamento di varie malattie reumatiche e per la citochina indotta da cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CART) sindrome di rilascio. È stato suggerito che il tocilizumab sia utile contro alcune malattie autoimmuni, tra cui la neuromielite ottica e l'encefalite autoimmune. I dati preliminari della pandemia in corso della malattia da virus corona 2019 (COVID19) suggeriscono che tocilizumab può ridurre la mortalità nei pazienti con COVID19. Nei pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST, una singola dose di tocilizumab (280 mg) ha ridotto i livelli di proteina C-reattiva (PCR) e il danno miocardico valutato mediante troponina T senza un aumento del rischio di eventi avversi (AE). Nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), una singola dose di tocilizumab (280 mg) ha aumentato l'indice di salvataggio del miocardio valutato mediante risonanza magnetica senza un aumento del rischio di eventi avversi. Nei pazienti con arresto cardiaco rianimato al di fuori dell'ospedale, una singola dose di tocilizumab ha ridotto l'infiammazione sistemica e il danno miocardico valutati dai livelli di TNT e creatinina chinasi MB, senza alcuna differenza di eventi avversi o eventi avversi gravi (SAE) tra il gruppo attivo e il gruppo placebo . In particolare, lo studio non ha riscontrato un aumento del tasso di infezione nei pazienti trattati con tocilizumab. Una recente meta-analisi ha suggerito che tocilizumab aveva un buon profilo di sicurezza cardiovascolare.

   1.4 Desametasone L'uso dei glucocorticoidi per mitigare la risposta infiammatoria durante la cardiochirurgia è stato studiato in precedenza. In studi precedenti, è stato suggerito l'uso di glucocorticoidi profilattici per ridurre il rischio di fibrillazione atriale post-operatoria, ridurre il sanguinamento post-operatorio, accorciare la durata della ventilazione meccanica e anche la durata della degenza nell'unità di terapia intensiva (ICU) come accorciare la durata della degenza ospedaliera. Tuttavia, questi studi clinici precedenti sono stati valutati principalmente come di bassa qualità e sottodimensionati per trarre conclusioni sui risultati incentrati sul paziente. Nella chirurgia non cardiaca, è stato suggerito che l'uso di glucocorticoidi a dosi da basse a intermedie abbia effetti di risparmio di oppioidi e riduca il dolore post-operatorio così come la nausea e il vomito.

   Due studi clinici randomizzati (RCT) ampi e ben condotti hanno studiato la profilassi con glucocorticoidi ad alte dosi in pazienti sottoposti a CPB. Nello studio Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS), un totale di 4.494 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con CPB sono stati randomizzati a una singola dose intraoperatoria di 1 mg/kg di desametasone rispetto al placebo. Lo studio non ha riscontrato differenze significative in un endpoint composito costituito da morte, infarto del miocardio (IM), ictus, insufficienza renale o insufficienza respiratoria entro 30 giorni dalla randomizzazione (rischio relativo (RR) 0,83 (95%CI 0,67 - 1,01, p=0,07 ). Il desametasone è stato associato a una riduzione delle infezioni postoperatorie, alla necessità di ventilazione meccanica e alla riduzione della durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera e con livelli di glucosio postoperatori più elevati. Nello studio Steroids In cardiac Surgery (SIRS), un totale di 7.507 pazienti sottoposti a cardiochirurgia con CPB è stato randomizzato a un totale di 500 mg di metilprednisolone rispetto al placebo, iniziato in sala operatoria. Lo studio non ha riscontrato differenze significative nella mortalità a 30 giorni tra i gruppi (RR 0,87 (IC 95% 0,70 - 1,07, p=0,19). Inoltre, lo studio non ha riscontrato differenze significative negli esiti di sicurezza pre-specificati, ad eccezione dei livelli di glucosio nel sangue più elevati nei pazienti che hanno ricevuto metilprednisolone. Una meta-analisi a livello di paziente degli studi DECS SIRS mostra una riduzione dei tassi di insufficienza respiratoria e infezioni a favore dei glucocorticoidi, mentre i glucocorticoidi sono stati associati a un aumento del danno miocardico ma non di IM come definito dalla terza definizione universale. Sia lo studio DECS che lo studio SIRS hanno utilizzato glucocorticoidi ad alte dosi. Una precedente meta-analisi dose-risposta ha suggerito che i glucocorticoidi a basso dosaggio potrebbero essere utili rispetto ai glucocorticoidi ad alto dosaggio. Di conseguenza, per la chirurgia non cardiaca, vengono frequentemente applicate dosi inferiori di glucocorticoidi comprese tra 0,1 mg/kg e 0,2 mg/kg, che possono bilanciare gli effetti positivi con gli effetti avversi.

   1.5 Olanzapina Il delirio e la disfunzione cognitiva post-operatoria sono frequenti dopo l'intervento cardiochirurgico. Il rischio di delirio è di circa il 30% ed è stato associato a un calo delle attività della vita quotidiana dopo 6 mesi. Il declino cognitivo dopo chirurgia non cardiaca è stato associato ad un aumento della mortalità. L'olanzapina è un antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato affinità per una serie di recettori, inclusi i recettori della serotonina, della dopamina, colinergici e dell'istamina negli studi preclinici. Le principali indicazioni di olanzapina comprendono il trattamento della schizofrenia e dell'episodio maniacale da moderato a grave. Per il trattamento del delirio in terapia intensiva, l'olanzapina è stata suggerita come alternativa all'aloperidolo, esibendo meno effetti collaterali extrapiramidali. Diversi studi hanno dimostrato che l'olanzapina è associata a variazioni minime dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Nel 2010, Larsen et al. hanno mostrato che 5 mg di olanzapina somministrati prima dell'intervento chirurgico e subito dopo l'intervento hanno ridotto il delirio in 495 pazienti sottoposti a sostituzione articolare (ginocchio o anca). L'incidenza del delirio postoperatorio dall'intervento chirurgico alla dimissione è stata del 14% nel gruppo olanzapina rispetto al 40% nel gruppo placebo (p < 0,0001). Meta-analisi e revisioni successive concludono che non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni sugli effetti degli antipsicotici per la profilassi del delirio postoperatorio, ma suggeriscono che l'olanzapina è tra i farmaci promettenti.

   1.6 Gestione emodinamica durante il bypass cardiopolmonare Sebbene la fisiopatologia alla base del danno d'organo in relazione al CPB sia complessa, è probabile che l'equilibrio tra apporto di ossigeno (DO2) e consumo di ossigeno (VO2) agli organi svolga un ruolo importante nel danno d'organo. Il DO2 può essere approssimato come prodotto del flusso della pompa, dell'ematocrito (HCT) e della saturazione di ossigeno arterioso (SaO2), mentre il VO2 può essere approssimato come la differenza tra SaO2 e la saturazione di ossigeno venoso centrale (ScvO2). In precedenza, un basso DO2 durante il CPB è stato associato a delirio postoperatorio e danno renale. Al contrario, un recente RCT multicentrico ha rilevato che il mantenimento di un target di DO2 superiore a 280 ml al minuto per metro quadrato di superficie corporea ha ridotto l'incidenza del danno renale acuto di stadio I in 350 pazienti sottoposti a CPB. Le linee guida contemporanee sulla CBP nella cardiochirurgia degli adulti suggeriscono che l'adeguatezza della portata della pompa dovrebbe essere controllata in base ai parametri di ossigenazione e che il flusso della pompa dovrebbe essere regolato in base al contenuto di ossigeno arterioso (es. ematocrito e SaO2). Tuttavia, esiste equilibrio per quanto riguarda gli obiettivi specifici di DO2 e come aumentare DO2.

   Mirare a una pressione arteriosa media (MAP) sufficiente è probabilmente importante per garantire un'adeguata pressione di perfusione agli organi. La pressione di perfusione può essere approssimata come differenza tra MAP e pressione venosa centrale. Durante il CPB, il MAP può essere preso di mira mediante la regolazione del flusso della pompa o mediante la somministrazione di vasopressori. È stato proposto che l'aumento della portata del CPB sia associato ad un aumento dell'emolisi, dell'ipertensione durante il CPB ipotermico e dell'aumento del rischio di embolizzazione (da un punto di vista teorico). In precedenza, 4 RCT hanno confrontato una strategia MAP più alta con una più bassa. Il più grande studio di Charlson et al ha randomizzato 412 pazienti a una MAP target di 80 mmHg rispetto a una MAP personalizzata definita dalla pressione pre-CPB e non ha riscontrato differenze significative nei risultati tra i gruppi. Al contrario, Siepe et al. hanno riportato meno delirio e disfunzione cognitiva precoce in 44 pazienti randomizzati a un target MAP elevato di 80-90 mmHg rispetto a 48 pazienti randomizzati a un target MAP basso di 60-70 mmHg. Gold et al. hanno randomizzato 124 pazienti a una MAP di 80-100 mmHg oa una MAP di 50-60 mmHg e hanno trovato una differenza a favore del target MAP alto per un endpoint composito di morbilità neurologica e cardiaca. Più recentemente, Vedel et al. hanno randomizzato 197 pazienti a un target MAP elevato di 70-80 mmHg rispetto a un target MAP basso di 40-50 mmHg e non hanno riscontrato differenze negli infarti cerebrali postoperatori valutati mediante imaging ponderato per diffusione della risonanza magnetica, disfunzione cognitiva postoperatoria, livelli di biomarcatori che riflettono danno cerebrale o sopravvivenza a lungo termine o funzione cognitiva. Di conseguenza, esiste equilibrio per quanto riguarda la MAP ottimale durante il CPB e le linee guida contemporanee raccomandano un intervallo MAP relativamente ampio da 50 a 80 mmHg durante il CPB.

   1.7 Ventilazione e pressione positiva di fine espirazione (PEEP) durante il bypass cardiopolmonare (CPB) Le complicanze polmonari postoperatorie sono comuni dopo la cardiochirurgia on-pump, che vanno dall'ipossiemia lieve alla sindrome da distress respiratorio acuto. Le complicanze polmonari sono associate al rischio di reintubazione e prolungata degenza in terapia intensiva e sono state attribuite a circa il 26% della mortalità intraospedaliera dopo cardiochirurgia. È stato dimostrato che il mantenimento della ventilazione meccanica o di una pressione positiva delle vie aeree durante il CPB migliora lo scambio di gas post-operatorio e che una PEEP più elevata riduce l'atelettasia e l'infiammazione nella cardiochirurgia. Due studi recenti, lo studio PROVECS e lo studio MECANO, hanno esaminato le strategie di ventilazione perioperatoria a polmone aperto rispetto a quelle convenzionali durante il CPB in cardiochirurgia. Nello studio PROVECS, 493 pazienti sono stati randomizzati 1:1. I pazienti nel gruppo di intervento sono stati randomizzati alla ventilazione a basso volume (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) con manovre di reclutamento intermittenti a PEEP 30 cm H20 per 30 secondi. Il gruppo di controllo è stato randomizzato a una PEEP impostata di 2 cm H2O. Le complicanze polmonari postoperatorie (un endpoint primario composito) si sono verificate nel 55% dei pazienti nel gruppo di intervento e nel 59% nel gruppo di controllo (p=0,32). Nello studio MECANO, sono stati randomizzati 1.501 pazienti. I pazienti nel gruppo di intervento hanno ricevuto ventilazione a basso volume (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H20), mentre il gruppo di controllo non ha ricevuto né ventilazione né PEEP. L'esito composito di morte, insufficienza respiratoria precoce, supporto ventilatorio dopo il giorno 2 e reintubazione si è verificato nel 15% nel gruppo ventilato rispetto al 18% nel gruppo senza ventilazione (Odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Nei pazienti sottoposti a CABG isolato, la strategia di ventilazione era superiore per l'outcome primario (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Di conseguenza, esiste un equilibrio per la strategia di ventilazione durante il CPB, che è supportato da revisioni e meta-analisi contemporanee. Le linee guida contemporanee suggeriscono che la PEEP durante la CBP dovrebbe essere presa in considerazione e che la ventilazione durante la CPB può essere presa in considerazione per la protezione polmonare. La qualità metodologica degli RCT nella meta-analisi che informava la raccomandazione delle linee guida è stata classificata come bassa.

2. OBIETTIVI DELLA PROVA

2.1 Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è determinare l'efficacia di tocilizumab rispetto al placebo sull'endpoint primario giorni vivi fuori dall'ospedale entro 90 giorni in soggetti adulti sottoposti a CABG isolato elettivo o subacuto, AVR isolato o CABG più qualsiasi intervento chirurgico valvolare concomitante . Gli obiettivi coprimari sono determinare l'efficacia del desametasone rispetto al placebo, l'efficacia dell'olanzapina rispetto al placebo somministrato prima dell'intervento, l'efficacia della gestione emodinamica mirata al flusso rispetto a quella mirata alla pressione durante il CPB e l'efficacia della ventilazione a basso volume corrente rispetto all'assenza di ventilazione durante il CPB , nei giorni finali di vita fuori dall'ospedale entro 90 giorni in soggetti adulti sottoposti a CABG isolato elettivo o subacuto, AVR isolato o CABG più qualsiasi intervento chirurgico valvolare concomitante.