Tocilizumab, Dexametasona, Olanzapina, Hemodinámica y Ventilación en Cirugía Cardiaca (GLORIOUS-II)

1. FONDO

   1.1 Injerto de derivación de arteria coronaria y reemplazo de válvula La cirugía a corazón abierto, incluido el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) y/o el reemplazo de válvula aórtica (AVR) se asocia con un riesgo significativo de mortalidad. La CABG electiva sigue asociada con una mortalidad de aproximadamente el 1,5 % después de 30 días y aumenta a aproximadamente el 9 % después de 5 años, con porcentajes más altos en el entorno subagudo. El reemplazo de la válvula aórtica (AVR) se asocia con una mortalidad de aproximadamente el 6 % después de 30 días, mientras que el reemplazo de la válvula mitral (MVR) se asocia con una mortalidad de aproximadamente el 4 %. Además, la cirugía a corazón abierto se asocia con un riesgo significativo de morbilidad causada por lesión de órganos, que incluye falla multiorgánica, lesión cerebral, lesión pulmonar, lesión cardíaca, lesión renal y/o lesión endotelial.

   1.2 Lesión de órganos asociada con cirugía cardíaca y derivación cardiopulmonar La indicación principal para CABG con/sin AVR es la enfermedad aterosclerótica con enfermedad arterial coronaria asociada y/o enfermedad valvular. La enfermedad aterosclerótica puede afectar la perfusión y el funcionamiento de otros órganos, como el cerebro, el corazón, los pulmones y los riñones, y hacerlos vulnerables a los cambios homeostáticos que se producen durante la cirugía a corazón abierto. Como tal, la enfermedad orgánica preexistente aumenta el riesgo de lesión orgánica, y las puntuaciones de riesgo aplicadas clínicamente del 'Sistema Europeo para la Evaluación del Riesgo Operativo Cardíaco' (EuroSCORE II) y la puntuación de la 'Sociedad de Cirujanos Torácicos' (STS) incluyen la enfermedad vascular extracardíaca , insuficiencia cardiaca, función renal y enfermedad pulmonar, como predictores independientes de mortalidad intrahospitalaria o a los 30 días tras cirugía a corazón abierto. Durante CABG/AVR, se aplica circulación extracorpórea en forma de derivación cardiopulmonar (CPB). Se producen cambios en el flujo sanguíneo durante el inicio y el destete de la CEC y también como consecuencia del flujo fijo no pulsátil del circuito de CEC. Estos cambios en el flujo pueden afectar la perfusión de los órganos diana, causar lesiones por reperfusión, desencadenar cascadas inflamatorias y desempeñar un papel en la morbilidad o mortalidad subsiguientes. Además, la cirugía a corazón abierto induce una inflamación sistémica grave provocada por el propio procedimiento quirúrgico (esternotomía y consiguiente colapso pulmonar), así como por el estrés mecánico y la exposición a las superficies artificiales del circuito CEC para la sangre.

   1.3 Tocilizumab La respuesta inflamatoria sistémica grave a la CEC se asocia con varios resultados adversos, que incluyen disfunción neurológica, lesión miocárdica, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, MOF y muerte. Debido a la función de la interleucina-6 (IL-6) en la cascada inflamatoria, el antagonista del receptor de IL-6 (IL-6RA) tocilizumab está aprobado para el tratamiento de diversas enfermedades reumáticas, así como para la citocina inducida por el receptor de antígeno quimérico de células T (CART). síndrome de liberación Se ha sugerido que el tocilizumab es beneficioso contra algunos trastornos autoinmunes, como la neuromielitis óptica y la encefalitis autoinmune. Los datos preliminares de la pandemia en curso de la enfermedad por el virus de la corona 2019 (COVID19) sugieren que el tocilizumab puede reducir la mortalidad en pacientes con COVID19. En pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, una dosis única de tocilizumab (280 mg) redujo los niveles de proteína C reactiva (PCR) y la lesión miocárdica evaluada por troponina T sin aumentar el riesgo de eventos adversos (AA). En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), una dosis única de tocilizumab (280 mg) aumentó el índice de recuperación del miocardio evaluado por resonancia magnética sin aumentar el riesgo de eventos adversos. En pacientes con paro cardíaco extrahospitalario resucitados, una dosis única de tocilizumab redujo la inflamación sistémica y la lesión miocárdica evaluada por los niveles de TNT y MB de creatinina quinasa, sin diferencias en los EA o EA graves (SAE) entre el grupo activo y el de placebo. . En particular, el estudio no encontró un aumento en la tasa de infección en los pacientes que recibieron tocilizumab. Un metaanálisis reciente sugirió que tocilizumab tenía un buen perfil de seguridad cardiovascular.

   1.4 Dexametasona El uso de glucocorticoides para mitigar la respuesta inflamatoria durante la cirugía cardíaca se ha investigado previamente. En estudios anteriores, se sugirió el uso de glucocorticoides profilácticos para reducir el riesgo de fibrilación auricular posoperatoria, reducir el sangrado posoperatorio, acortar la duración de la ventilación mecánica y la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) también como acortar la estancia hospitalaria. Sin embargo, estos ensayos clínicos anteriores han sido evaluados en su mayoría como de baja calidad y poco poder estadístico para sacar conclusiones con respecto a los resultados centrados en el paciente. En cirugía no cardiaca, se ha sugerido que el uso de dosis bajas a intermedias de glucocorticoides tiene efectos ahorradores de opiáceos y disminuye el dolor posoperatorio, así como las náuseas y los vómitos.

   Dos grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) bien realizados han investigado la profilaxis con dosis altas de glucocorticoides en pacientes sometidos a CEC. En el ensayo Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS), un total de 4494 pacientes sometidos a cirugía cardíaca con CEC fueron aleatorizados para recibir una dosis intraoperatoria única de 1 mg/kg de dexametasona versus placebo. El estudio no encontró diferencias significativas en un criterio de valoración compuesto que consistía en muerte, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, insuficiencia renal o insuficiencia respiratoria dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización (riesgo relativo (RR) 0,83 (IC del 95%: 0,67 - 1,01, p = 0,07 ). La dexametasona se asoció con una reducción de la infección posoperatoria, la necesidad de ventilación mecánica y una reducción de la duración de la estancia en la UCI y el hospital y con niveles de glucosa posoperatorios más altos. En el ensayo Steroids In cardiac Surgery (SIRS), un total de 7507 pacientes sometidos a cirugía cardíaca con CEC fueron aleatorizados a un total de 500 mg de metilprednisolona frente a placebo, iniciados en el quirófano. El estudio no encontró diferencias significativas en la mortalidad a los 30 días entre los grupos (RR 0,87 (IC del 95 %: 0,70 - 1,07, p=0,19). Además, el estudio no encontró diferencias significativas en los resultados de seguridad especificados previamente, con la excepción de niveles más altos de glucosa en sangre en los pacientes que recibieron metilprednisolona. Un metanálisis a nivel de paciente de los ensayos DECS SIRS muestra una reducción en las tasas de insuficiencia respiratoria e infecciones a favor de los glucocorticoides, mientras que los glucocorticoides se asociaron con un aumento de la lesión miocárdica pero no del infarto de miocardio según lo definido por la tercera definición universal. Tanto el ensayo DECS como el SIRS utilizaron dosis altas de glucocorticoides. Un metanálisis anterior de dosis-respuesta sugirió que las dosis bajas de glucocorticoides pueden ser beneficiosas en comparación con las dosis altas de glucocorticoides. En consecuencia, para la cirugía no cardíaca, se aplican con frecuencia dosis más bajas de glucocorticoides de entre 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg, lo que puede equilibrar los efectos positivos con los efectos adversos.

   1.5 Olanzapina El delirio y la disfunción cognitiva postoperatoria son frecuentes después de la cirugía cardíaca. El riesgo de delirio es de aproximadamente el 30% y se ha asociado con una disminución de las actividades de la vida diaria después de los 6 meses. El deterioro cognitivo después de la cirugía no cardíaca se ha asociado con una mayor mortalidad. La olanzapina es un antipsicótico de segunda generación que ha mostrado afinidad por una variedad de receptores, incluidos los receptores de serotonina, dopamina, colinérgicos e histamina en estudios preclínicos. Las principales indicaciones de la olanzapina incluyen el tratamiento de la esquizofrenia y el episodio maníaco de moderado a grave. Para el tratamiento del delirio en la UCI, la olanzapina se ha sugerido como una alternativa al haloperidol, presentando menos efectos secundarios extrapiramidales. Varios estudios han demostrado que la olanzapina se asocia con cambios mínimos en el intervalo QT del electrocardiograma. En 2010, Larsen et al. mostró que 5 mg de olanzapina administrados antes de la cirugía, así como inmediatamente después de la cirugía, redujeron el delirio en 495 pacientes sometidos a reemplazo articular (rodilla o cadera). La incidencia de delirio postoperatorio desde la cirugía hasta el alta fue del 14 % en el grupo de olanzapina frente al 40 % en el grupo de placebo (p < 0,0001). Metanálisis y revisiones posteriores concluyen que no hay datos suficientes para sacar conclusiones sobre los efectos de los antipsicóticos para la profilaxis del delirio posoperatorio, pero sugieren que la olanzapina se encuentra entre los fármacos prometedores.

   1.6 Manejo hemodinámico durante el bypass cardiopulmonar Si bien la fisiopatología detrás de la lesión de órganos en relación con la CEC es compleja, es probable que el equilibrio entre el suministro de oxígeno (DO2) y el consumo de oxígeno (VO2) a los órganos desempeñe un papel importante en la lesión de órganos. El DO2 se puede aproximar como el producto del flujo de la bomba, el hematocrito (HCT) y la saturación arterial de oxígeno (SaO2), mientras que el VO2 se puede aproximar como la diferencia entre SaO2 y la saturación venosa central de oxígeno (ScvO2). Previamente, un DO2 bajo durante la CEC se ha asociado con delirio postoperatorio y lesión renal. Por el contrario, un ECA multicéntrico reciente encontró que mantener un objetivo de DO2 por encima de 280 ml por minuto por metro cuadrado de superficie corporal redujo la incidencia de lesión renal aguda en estadio I en 350 pacientes sometidos a CEC. Las pautas contemporáneas sobre CBP en cirugía cardíaca para adultos sugieren que la idoneidad de la tasa de flujo de la bomba debe verificarse en función de los parámetros de oxigenación, y que el flujo de la bomba debe ajustarse de acuerdo con el contenido de oxígeno arterial (es decir, hematocrito y SaO2). Sin embargo, existe equilibrio con respecto a los objetivos específicos de DO2 y cómo aumentar el DO2.

   Es probable que sea importante tener como objetivo una presión arterial media (PAM) suficiente para garantizar una presión de perfusión adecuada a los órganos. La presión de perfusión se puede aproximar como la diferencia entre PAM y la presión venosa central. Durante la CEC, el PAM puede ser el objetivo mediante la regulación del flujo de la bomba o mediante la administración de vasopresores. Se ha propuesto que el aumento de la tasa de flujo de la CEC se asocia con una mayor hemólisis, hipertensión durante la CEC hipotérmica y un mayor riesgo de embolización (desde un punto de vista teórico). Anteriormente, 4 ECA compararon una estrategia de MAP más alta con una más baja. El ensayo más grande realizado por Charlson et al asignó al azar a 412 pacientes a una PAM objetivo de 80 mmHg versus una PAM personalizada definida por la presión previa a la CEC y no encontró diferencias significativas en los resultados entre los grupos. Por el contrario, Siepe et al informaron menos delirio y disfunción cognitiva temprana en 44 pacientes asignados al azar a un objetivo de MAP alto de 80-90 mmHg en comparación con 48 pacientes asignados al azar a un objetivo de MAP bajo de 60-70 mmHg. Gold et al aleatorizaron a 124 pacientes a una PAM de 80-100 mmHg o una PAM de 50-60 mmHg y encontraron una diferencia a favor del objetivo de PAM alta para un criterio de valoración compuesto de morbilidad neurológica y cardíaca. Más recientemente, Vedel et al aleatorizaron a 197 pacientes a un objetivo de PAM alto de 70-80 mmHg frente a un objetivo de PAM bajo de 40-50 mmHg y no encontraron diferencias en los infartos cerebrales posoperatorios evaluados mediante imágenes ponderadas por difusión de resonancia magnética, disfunción cognitiva posoperatoria, niveles de biomarcadores que reflejan lesión cerebral o supervivencia a largo plazo o función cognitiva. En consecuencia, existe equilibrio con respecto a la PAM óptima durante la CEC y las guías contemporáneas recomiendan un intervalo de PAM relativamente amplio de 50 a 80 mmHg durante la CEC.

   1.7 Ventilación y presión positiva al final de la espiración (PEEP) durante el bypass cardiopulmonar (CPB) Las complicaciones pulmonares posoperatorias son comunes después de la cirugía cardíaca con bomba, que van desde hipoxemia leve hasta síndrome de dificultad respiratoria aguda. Las complicaciones pulmonares están asociadas con el riesgo de reintubación y estancia prolongada en la UCI y se han atribuido a aproximadamente el 26% de la mortalidad hospitalaria después de la cirugía cardíaca. Se ha demostrado que mantener la ventilación mecánica o una presión positiva en las vías respiratorias durante la CEC mejora el intercambio de gases después de la operación, y se ha demostrado que una PEEP más alta reduce la atelectasia y la inflamación en la cirugía cardíaca. Dos estudios recientes, el ensayo PROVECS y el ensayo MECANO, han examinado las estrategias de ventilación perioperatoria de pulmón abierto frente a las convencionales durante la CEC en cirugía cardíaca. En el ensayo PROVECS, 493 pacientes fueron aleatorizados 1:1. Los pacientes del grupo de intervención fueron aleatorizados a ventilación de bajo volumen (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) con maniobras de reclutamiento intermitente a PEEP 30 cm H20 durante 30 segundos. El grupo de control se asignó al azar a una PEEP establecida de 2 cm H2O. Se produjeron complicaciones pulmonares posoperatorias (un criterio de valoración principal compuesto) en el 55 % de los pacientes del grupo de intervención y en el 59 % del grupo de control (p = 0,32). En el ensayo MECANO, se aleatorizaron 1.501 pacientes. Los pacientes del grupo de intervención recibieron ventilación de bajo volumen (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H20), mientras que el grupo control no recibió ventilación ni PEEP. El resultado compuesto de muerte, insuficiencia respiratoria temprana, soporte ventilatorio después del día 2 y reintubación ocurrió en el 15 % en el grupo de ventilación frente al 18 % en el grupo sin ventilación (odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). En pacientes sometidos a CABG aislada, la estrategia de ventilación fue superior para el resultado primario (OR 0,56 (0,37-0,84, p = 0,005)). En consecuencia, existe equilibrio para la estrategia de ventilación durante la CEC, lo que está respaldado por revisiones y metanálisis contemporáneos. Las pautas contemporáneas sugieren que se debe considerar la PEEP durante la CBP y que se puede considerar la ventilación durante la CEC para la protección pulmonar. La calidad metodológica de los ECA en el metanálisis que informa la recomendación de las guías se calificó como baja.

2. OBJETIVOS DEL ENSAYO

2.1 Objetivo principal El objetivo principal de este ensayo es determinar la eficacia de tocilizumab en comparación con el placebo en el criterio de valoración principal días vivos fuera del hospital dentro de los 90 días en sujetos adultos sometidos a CABG aislada electiva o subaguda, AVR aislada o CABG más cualquier cirugía de válvula concomitante . Los objetivos coprincipales son determinar la eficacia de la dexametasona frente al placebo, la eficacia de la olanzapina frente al placebo administrado antes de la operación, la eficacia del tratamiento hemodinámico dirigido por el flujo frente al dirigido por la presión durante la CEC, y la eficacia de la ventilación con volumen tidal bajo frente a la ausencia de ventilación durante la CEC. , en el criterio de valoración días vivos fuera del hospital dentro de los 90 días en sujetos adultos sometidos a CABG aislada electiva o subaguda, AVR aislada o CABG más cualquier cirugía valvular concomitante.