Тоцилизумаб, дексаметазон, оланзапин, гемодинамика и вентиляция в кардиохирургии (GLORIOUS-II)

1. ФОН

   1.1 Аортокоронарное шунтирование и замена клапана Операции на открытом сердце, включая аортокоронарное шунтирование (АКШ) и/или замену аортального клапана (АКК), связаны со значительным риском смертности. Плановое АКШ по-прежнему связано со смертностью примерно 1,5 % через 30 дней и увеличивается примерно до 9 % через 5 лет, с более высокими процентами в подострых условиях. Замена аортального клапана (ЗАК) связана со смертностью примерно 6% через 30 дней, в то время как замена митрального клапана (ЗМК) связана со смертностью примерно 4%. Кроме того, операции на открытом сердце связаны со значительным риском заболеваемости, вызванной повреждением органов, включая полиорганную недостаточность, повреждение головного мозга, повреждение легких, повреждение сердца, повреждение почек и/или повреждение эндотелия.

   1.2 Повреждение органов, связанное с операцией на сердце и искусственным кровообращением Основным показанием для КШ с/без ЗАК является атеросклеротическое заболевание с сопутствующим поражением коронарных артерий и/или клапанным пороком. Атеросклеротическое заболевание может повлиять на перфузию и функцию других органов, таких как мозг, сердце, легкие и почки, и сделать их уязвимыми для гомеостатических изменений, которые происходят во время операции на открытом сердце. Таким образом, ранее существовавшее заболевание органов увеличивает риск повреждения органов, а клинически применяемые шкалы риска «Европейская система оценки риска сердечно-сосудистых операций» (EuroSCORE II) и оценка «Общества торакальных хирургов» (STS) включают экстракардиальные сосудистые заболевания. , сердечная недостаточность, функция почек и заболевание легких, как независимые предикторы внутрибольничной или 30-дневной смертности после операции на открытом сердце. Во время КШ/АКР применяется экстракорпоральное кровообращение в виде искусственного кровообращения (ИК). Изменения кровотока происходят во время начала и прекращения ИК, а также как следствие фиксированного, непульсирующего потока в контуре ИК. Эти изменения кровотока могут влиять на перфузию органов-мишеней, вызывать реперфузионное повреждение, запускать воспалительные каскады и играть определенную роль в последующей заболеваемости или смертности. Кроме того, операция на открытом сердце вызывает тяжелое системное воспаление, вызванное самой хирургической процедурой (стернотомия и последующий коллапс легкого), а также результатом механического стресса и воздействия на искусственные поверхности контура искусственного кровообращения для крови.

   1.3 Тоцилизумаб Тяжелая системная воспалительная реакция на ИК связана с несколькими неблагоприятными исходами, включая неврологическую дисфункцию, повреждение миокарда, дыхательную недостаточность, почечную недостаточность, ПОН и смерть. Из-за функции интерлейкина-6 (ИЛ-6) в воспалительном каскаде антагонист рецептора ИЛ-6 (ИЛ-6РА) тоцилизумаб одобрен для лечения различных ревматических заболеваний, а также цитокинов, индуцированных химерным антигенным рецептором Т-клеток (CART). синдром освобождения. Предполагается, что тоцилизумаб эффективен при некоторых аутоиммунных заболеваниях, включая оптикомиелит и аутоиммунный энцефалит. Предварительные данные о продолжающейся пандемии коронирусного заболевания 2019 года (COVID19) позволяют предположить, что тоцилизумаб может снижать смертность у пациентов с COVID19. У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST однократная доза тоцилизумаба (280 мг) снижала уровни С-реактивного белка (СРБ) и повреждение миокарда, оцениваемое по тропонину Т, без повышения риска нежелательных явлений (НЯ). У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) однократная доза тоцилизумаба (280 мг) увеличивала индекс спасения миокарда, оцениваемый с помощью МРТ, без повышения риска НЯ. У пациентов с реанимацией внебольничной остановки сердца однократная доза тоцилизумаба уменьшала системное воспаление и повреждение миокарда, оцениваемое по уровням ТНТ и креатининкиназы MB, без различий в НЯ или тяжелых НЯ (СНЯ) между активной группой и группой плацебо. . Примечательно, что исследование не выявило повышения частоты инфекций у пациентов, получавших тоцилизумаб. Недавний метаанализ показал, что тоцилизумаб имеет хороший профиль сердечно-сосудистой безопасности.

   1.4 Дексаметазон Применение глюкокортикоидов для смягчения воспалительной реакции во время кардиохирургических операций изучалось ранее. В более ранних исследованиях было предложено профилактическое применение глюкокортикоидов для снижения риска послеоперационной фибрилляции предсердий, уменьшения послеоперационного кровотечения, сокращения продолжительности ИВЛ и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ), а также как сократить срок пребывания в стационаре. Тем не менее, эти более ранние клинические испытания были оценены в основном как низкокачественные и недостаточные для того, чтобы сделать выводы относительно исходов, ориентированных на пациента. Предполагается, что в несердечной хирургии использование глюкокортикоидов в низких и средних дозах оказывает опиоидсберегающее действие и уменьшает послеоперационную боль, а также тошноту и рвоту.

   В двух крупных хорошо проведенных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) изучалась профилактика высокими дозами глюкокортикоидов у пациентов, перенесших искусственное кровообращение. В исследовании «Дексаметазон для кардиохирургии» (DECS) в общей сложности 4494 пациента, перенесших операции на сердце с ИК, были рандомизированы для получения однократной интраоперационной дозы 1 мг/кг дексаметазона по сравнению с плацебо. Исследование не выявило существенных различий в комбинированной конечной точке, состоящей из смерти, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, почечной недостаточности или дыхательной недостаточности в течение 30 дней после рандомизации (относительный риск (ОР) 0,83 (95% ДИ 0,67–1,01, р = 0,07). ). Применение дексаметазона ассоциировалось со снижением послеоперационной инфекции, потребностью в искусственной вентиляции легких, сокращением продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации, а также с более высоким послеоперационным уровнем глюкозы. В исследовании «Стероиды в кардиохирургии» (SIRS) в общей сложности 7 507 пациентов, перенесших операцию на сердце с ИК, были рандомизированы для приема 500 мг метилпреднизолона в сравнении с плацебо, начатого в операционной. Исследование не выявило существенных различий в 30-дневной летальности между группами (ОР 0,87 (95% ДИ 0,70–1,07, р=0,19). Кроме того, исследование не выявило существенных различий в заранее заданных показателях безопасности, за исключением более высоких уровней глюкозы в крови у пациентов, получавших метилпреднизолон. Метаанализ исследований DECS SIRS на уровне пациентов показывает снижение частоты дыхательной недостаточности и инфекций в пользу глюкокортикоидов, в то время как глюкокортикоиды были связаны с увеличением повреждения миокарда, но не ИМ, как определено 3-м универсальным определением. И в исследовании DECS, и в исследовании SIRS использовались высокие дозы глюкокортикоидов. Предыдущие мета-анализы доза-реакция показали, что низкие дозы глюкокортикоидов могут быть более полезными по сравнению с высокими дозами глюкокортикоидов. Соответственно, при внесердечной хирургии часто применяются более низкие дозы глюкокортикоидов от 0,1 мг/кг до 0,2 мг/кг, что может сбалансировать положительные эффекты с побочными эффектами.

   1.5 Оланзапин Делирий и послеоперационная когнитивная дисфункция часто возникают после операции на сердце. Риск делирия составляет примерно 30% и связан со снижением активности в повседневной жизни через 6 месяцев. Снижение когнитивных функций после внесердечной хирургии было связано с повышенной смертностью. Оланзапин является антипсихотическим средством второго поколения, которое в доклинических исследованиях продемонстрировало сродство к ряду рецепторов, включая серотониновые, дофаминовые, холинергические и гистаминовые рецепторы. Основные показания к применению оланзапина включают лечение шизофрении и маниакального эпизода от умеренной до тяжелой степени. Для лечения делирия в отделении интенсивной терапии в качестве альтернативы галоперидолу был предложен оланзапин, проявляющий меньше экстрапирамидных побочных эффектов. Несколько исследований показали, что оланзапин вызывает минимальные изменения интервала QT на электрокардиограмме. В 2010 году Ларсен и соавт. показали, что 5 мг оланзапина, введенного до операции, а также сразу после операции, уменьшали делирий у 495 пациентов, перенесших замену сустава (коленного или тазобедренного). Частота послеоперационного делирия от операции до выписки составила 14 % в группе оланзапина по сравнению с 40 % в группе плацебо (p < 0,0001). Более поздние метаанализы и обзоры пришли к выводу, что недостаточно данных, чтобы сделать выводы о влиянии нейролептиков на профилактику послеоперационного делирия, но предполагают, что оланзапин является одним из перспективных препаратов.

   1.6 Управление гемодинамикой при искусственном кровообращении Хотя патофизиология повреждения органов в связи с ИК сложна, баланс между доставкой кислорода (DO2) и потреблением кислорода (VO2) к органам, вероятно, играет важную роль при повреждении органов. DO2 может быть аппроксимирован как произведение потока насоса, гематокрита (HCT) и насыщения артериальной крови кислородом (SaO2), в то время как VO2 может быть аппроксимирован как разница между SaO2 и насыщением центральной венозной крови кислородом (ScvO2). Ранее низкий DO2 во время искусственного кровообращения ассоциировался с послеоперационным делирием и повреждением почек. Напротив, недавнее многоцентровое РКИ показало, что поддержание целевого уровня DO2 выше 280 мл в минуту на квадратный метр площади поверхности тела снижает частоту острого повреждения почек I стадии у 350 пациентов, перенесших искусственное кровообращение. Современные рекомендации по CBP в кардиохирургии у взрослых предполагают, что адекватность скорости потока через насос следует проверять на основе параметров оксигенации и что поток через насос следует регулировать в соответствии с содержанием кислорода в артериальной крови (т. гематокрит и SaO2). Тем не менее, существует равновесие в отношении конкретных целей DO2 и того, как увеличить DO2.

   Нацеливание на достаточное среднее артериальное давление (САД), вероятно, важно для обеспечения адекватного перфузионного давления в органах. Перфузионное давление можно аппроксимировать как разницу между средним АД и центральным венозным давлением. Во время искусственного кровообращения на САД можно воздействовать либо путем регулирования потока насоса, либо путем введения вазопрессоров. Было высказано предположение, что повышенная скорость потока при искусственном кровообращении связана с повышенным гемолизом, гипертонией во время гипотермического искусственного кровообращения и повышенным риском эмболизации (с теоретической точки зрения). Ранее в 4 РКИ сравнивали стратегии более высокого и более низкого MAP. Крупнейшее исследование, проведенное Charlson et al., рандомизировало 412 пациентов на целевое САД 80 мм рт. ст. по сравнению с пользовательским САД, определяемым давлением до ИК, и не обнаружило существенных различий в результатах между группами. Напротив, Siepe et al. сообщили о меньшем количестве случаев делирия и ранней когнитивной дисфункции у 44 пациентов, рандомизированных в группу с высоким целевым значением САД 80–90 мм рт. Gold и соавт. рандомизировали 124 пациента либо на среднее артериальное давление 80–100 мм рт. ст., либо на среднее артериальное давление 50–60 мм рт. ст. и обнаружили разницу в пользу целевого высокого среднего артериального давления для комбинированной конечной точки неврологической и сердечной заболеваемости. Совсем недавно Vedel и соавт. рандомизировали 197 пациентов в группы с высоким целевым значением САД 70–80 мм рт. ст. по сравнению с низким целевым значением САД 40–50 мм рт. биомаркеров, отражающих мозговое повреждение или долгосрочное выживание или когнитивную функцию. Соответственно, существует равновесие относительно оптимального среднего артериального давления во время искусственного кровообращения, и современные руководства рекомендуют относительно широкий интервал среднего артериального давления от 50 до 80 мм рт.ст. во время искусственного кровообращения.

   1.7 Вентиляция и положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) при искусственном кровообращении (ИК) После операции на сердце с искусственным кровообращением часто возникают послеоперационные легочные осложнения, варьирующие от легкой гипоксемии до острого респираторного дистресс-синдрома. Легочные осложнения связаны с риском повторной интубации и длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии и являются причиной примерно 26% внутрибольничной летальности после операций на сердце. Было показано, что поддержание механической вентиляции или положительного давления в дыхательных путях во время искусственного кровообращения улучшает газообмен в послеоперационном периоде, а более высокое ПДКВ уменьшает ателектаз и воспаление в кардиохирургии. В двух недавних исследованиях, PROVECS и MECANO, изучались стратегии открытой вентиляции легких в сравнении с традиционными стратегиями периоперационной вентиляции во время искусственного кровообращения в кардиохирургии. В исследовании PROVECS 493 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1. Пациенты в группе вмешательства были рандомизированы в группу вентиляции с низким объемом (TV 3 мл/кг, PEEP 8 см H2O, FiO2 0,4) с прерывистыми маневрами рекрутмента при PEEP 30 см H20 в течение 30 секунд. Контрольная группа была рандомизирована на установленное значение ПДКВ 2 см H2O. Послеоперационные легочные осложнения (комбинированная первичная конечная точка) возникли у 55% ​​пациентов в группе вмешательства и у 59% в группе контроля (р=0,32). В исследовании MECANO был рандомизирован 1501 пациент. Пациенты в группе вмешательства получали вентиляцию легких с низким объемом (TV 3 мл/кг, PEEP 5 см H20), в то время как в контрольной группе вентиляция и ПДКВ не применялись. Комбинированный исход, включающий смерть, раннюю дыхательную недостаточность, респираторную поддержку после 2-го дня и повторную интубацию, наблюдался у 15% в группе с ИВЛ по сравнению с 18% в группе без ИВЛ (отношение шансов (ОШ) 0,80 (0,61-1,05, p = 0,11). ). У пациентов, перенесших изолированное АКШ, стратегия вентиляции была предпочтительнее для основного исхода (ОШ 0,56 (0,37–0,84, р = 0,005)). Соответственно, существует сбалансированная стратегия вентиляции во время искусственного кровообращения, что подтверждается современными обзорами и метаанализами. Современные рекомендации предполагают, что следует учитывать ПДКВ во время ИК и что вентиляцию во время ИК можно рассматривать для защиты легких. Методологическое качество РКИ в метаанализе, послужившем основой для рекомендаций руководства, было оценено как низкое.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основная цель Основная цель этого исследования — определить эффективность тоцилизумаба по сравнению с плацебо в отношении первичных конечных точек дней жизни вне стационара в течение 90 дней у взрослых субъектов, перенесших плановое или подострое изолированное АКШ, изолированное ЗАК или АКШ плюс любую сопутствующую операцию на клапане. . Дополнительными целями являются определение эффективности дексаметазона по сравнению с плацебо, эффективности оланзапина по сравнению с плацебо, вводимого до операции, эффективности гемодинамического управления с направленным потоком по сравнению с направленным по давлению гемодинамики во время искусственного кровообращения и эффективности вентиляции с низким дыхательным объемом по сравнению с отсутствием вентиляции во время искусственного кровообращения. , в конечной точке дни жизни вне стационара в течение 90 дней у взрослых субъектов, перенесших плановое или подострое изолированное АКШ, изолированное ЗАК или АКШ плюс любую сопутствующую операцию на клапане.