심장외과에서 Tocilizumab, Dexamethasone, Olanzapine, 혈류역학 및 인공호흡 (GLORIOUS-II)

1. 배경

   1.1 관상동맥우회술 및 판막 치환 관상동맥우회술(CABG) 및/또는 대동맥판막 치환술(AVR)을 포함한 심장 절개 수술은 상당한 사망 위험과 관련이 있습니다. 선택적 CABG는 30일 후 약 1.5%의 사망률과 관련이 있으며 5년 후 약 9%로 증가하며 아급성 환경에서 더 높은 비율을 보입니다. 대동맥판막 치환술(AVR)은 30일 후 약 6%의 사망률과 관련이 있는 반면 승모판막 치환술(MVR)은 약 4%의 사망률과 관련이 있습니다. 또한, 개심술은 다기관 부전, 뇌 손상, 폐 손상, 심장 손상, 신장 손상 및/또는 내피 손상을 포함한 장기 손상으로 인한 이환율의 상당한 위험과 관련이 있습니다.

   1.2 심장 수술 및 심폐 바이패스와 관련된 장기 손상 AVR이 있거나 없는 CABG의 주요 적응증은 관상동맥 질환 및/또는 판막 질환과 관련된 죽상경화성 질환입니다. 죽상경화성 질환은 뇌, 심장, 폐 및 신장과 같은 다른 기관의 관류 및 기능에 영향을 미칠 수 있으며 개심술 동안 발생하는 항상성 변화에 취약하게 만들 수 있습니다. 이와 같이 기존 장기 질환은 장기 손상의 위험을 증가시키며, 임상적으로 적용되는 위험 점수 '유럽 심장 수술 위험 평가 시스템'(EuroSCORE II) 및 'Society of Thoracic Surgeons'(STS) 점수 모두 심장 외 혈관 질환을 포함합니다. , 심장 마비, 신장 기능 및 폐 질환, 개심술 후 병원 내 또는 30일 사망의 독립적인 예측 인자. CABG/AVR 동안 체외 순환은 심폐 바이패스(CPB)의 형태로 적용됩니다. 혈류의 변화는 CPB의 개시 및 위닝 중에 발생하며 CPB 회로의 고정된 무박동성 흐름의 결과로도 발생합니다. 이러한 흐름 변화는 말단 기관 관류에 영향을 미치고, 재관류 손상을 일으키고, 염증성 캐스케이드를 유발하고, 이환율 또는 사망을 초래하는 역할을 할 수 있습니다. 또한, 개심술은 외과적 절차 자체(흉골 절개 및 그에 따른 폐 허탈)뿐만 아니라 기계적인 스트레스와 혈액용 CPB 회로의 인공 표면에 대한 노출로 인해 심각한 전신 염증을 유발합니다.

   1.3 Tocilizumab CPB에 대한 중증 전신 염증 반응은 신경학적 기능 장애, 심근 손상, 호흡 부전, 신부전, MOF 및 사망을 포함하는 여러 부작용과 관련이 있습니다. 염증 캐스케이드에서 인터루킨-6(IL-6) 기능으로 인해 IL-6 수용체 길항제(IL-6RA) 토실리주맙은 다양한 류마티스 질환 및 키메라 항원 수용체 T 세포(CART) 유도 사이토카인의 치료용으로 승인되었습니다. 방출 증후군. 토실리주맙은 시신경척수염 및 자가면역 뇌염을 비롯한 일부 자가면역 질환에 대해 유익한 것으로 제안되었습니다. 진행 중인 코로나 바이러스 질병 2019(COVID19) 팬데믹의 예비 데이터는 토실리주맙이 COVID19 환자의 사망률을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 비-ST분절 상승 심근경색증 환자에서 tocilizumab(280mg) 1회 투여는 부작용(AE)의 위험 증가 없이 CRP(C-반응성 단백질) 및 트로포닌 T로 평가한 심근 손상 수준을 감소시켰습니다. ST 세그먼트 상승 심근경색(STEMI) 환자에서 tocilizumab(280mg)의 단일 용량은 AE의 위험 증가 없이 MRI로 평가한 심근 구제 지수를 증가시켰습니다. 소생된 병원 밖 심정지 환자에서 tocilizumab의 단일 용량은 TNT 및 크레아티닌 키나제 MB 수준으로 평가되는 전신 염증 및 심근 손상을 감소시켰으며 활성 그룹과 위약 그룹 간에 AE 또는 중증 AE(SAE)의 차이는 없었습니다. . 특히, 이 연구는 tocilizumab을 투여받은 환자에서 감염률이 증가하지 않았다는 것을 발견했습니다. 최근의 메타 분석에서는 토실리주맙이 우수한 심혈관 안전성 프로필을 가지고 있다고 제안했습니다.

   1.4 Dexamethasone 심장 수술 중 염증 반응 완화를 위한 글루코코르티코이드의 사용은 이전에 조사되었습니다. 이전 연구에서 예방적 글루코코르티코이드의 사용은 수술 후 심방 세동의 위험을 낮추고, 수술 후 출혈을 줄이고, 기계 환기 기간을 단축하고, 집중 치료실(ICU)에 머무는 기간을 단축하는 것으로 제안되었습니다. 입원기간 단축으로. 그러나 이러한 초기 임상 시험은 대부분 품질이 낮고 환자 중심 결과에 관한 결론을 도출하기에는 힘이 부족한 것으로 평가되었습니다. 비심장 수술에서 중저용량의 글루코코르티코이드 사용은 오피오이드 절약 효과가 있고 수술 후 통증과 메스꺼움 및 구토를 감소시키는 것으로 제안되었습니다.

   잘 수행된 두 개의 대규모 무작위 임상 시험(RCT)에서 CPB를 겪고 있는 환자의 고용량 글루코코르티코이드 예방법을 조사했습니다. 심장 수술을 위한 덱사메타손(DECS) 시험에서 CPB로 심장 수술을 받는 총 4,494명의 환자가 덱사메타손 1mg/kg과 위약의 단일 수술 중 용량으로 무작위 배정되었습니다. 이 연구는 무작위 배정 후 30일 이내에 사망, 심근경색(MI), 뇌졸중, 신부전 또는 호흡 부전으로 구성된 복합 종점에서 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다(상대 위험도(RR) 0.83(95%CI 0.67 - 1.01, p=0.07). ). Dexamethasone은 수술 후 감염 감소, 기계 환기의 필요성, ICU 및 입원 기간 단축, 수술 후 혈당 수치 증가와 관련이 있습니다. SIRS(Steroids In cardiac Surgery) 시험에서 CPB로 심장 수술을 받는 총 7,507명의 환자가 무작위 배정되어 총 500mg의 메틸프레드니솔론 대 위약이 수술실에서 시작되었습니다. 이 연구에서는 그룹 간 30일 사망률에 유의한 차이가 없음을 발견했습니다(RR 0.87(95%CI 0.70 - 1.07, p=0.19). 또한, 이 연구는 메틸프레드니솔론을 투여받은 환자의 혈당 수치가 더 높은 것을 제외하고 사전 지정된 안전성 결과에서 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다. DECS SIRS 임상시험의 환자 수준 메타 분석에서는 글루코코르티코이드가 호흡 부전 및 감염률 감소에 유리한 반면, 글루코코르티코이드는 심근 손상 증가와 관련이 있었지만 3차 보편적 정의에 정의된 MI와는 관련이 없었습니다. DECS와 SIRS 시험 모두 고용량 글루코코르티코이드를 사용했습니다. 이전의 용량 반응 메타 분석에서는 저용량 글루코코르티코이드가 고용량 글루코코르티코이드에 비해 유익할 수 있다고 제안했습니다. 따라서 비심장 수술의 경우 0.1mg/kg에서 0.2mg/kg 사이의 낮은 용량의 글루코코르티코이드가 자주 적용되어 긍정적인 효과와 부작용의 균형을 맞출 수 있습니다.

   1.5 올란자핀 섬망 및 수술 후 인지 기능 장애는 심장 수술 후 빈번합니다. 섬망의 위험은 약 30%이며 6개월 후 일상 생활 활동의 감소와 관련이 있습니다. 비심장 수술 후 인지력 감퇴는 사망률 증가와 관련이 있습니다. 올란자핀은 전임상 연구에서 세로토닌, 도파민, 콜린성 및 히스타민 수용체를 포함한 다양한 수용체에 친화성을 보인 2세대 항정신병제입니다. 올란자핀의 주요 적응증에는 정신분열증 및 중등도에서 중증의 조증 에피소드의 치료가 포함됩니다. ICU에서 섬망의 치료를 위해 올란자핀이 추체외로 부작용이 적은 할로페리돌의 대안으로 제안되었습니다. 여러 연구에서 올란자핀이 심전도 QT 간격의 최소 변화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 2010년에 Larsen et al. 수술 전과 수술 직후에 올란자핀 5mg을 투여하면 관절(무릎 또는 고관절) 치환술을 받는 495명의 환자에서 섬망이 감소한 것으로 나타났습니다. 수술 후 퇴원까지의 섬망 발생률은 올란자핀군에서 14%, 위약군에서 40%였습니다(p < 0.0001). 이후의 메타 분석 및 리뷰에서는 수술 후 섬망 예방을 위한 항정신병약의 효과에 관한 결론을 도출하기에는 데이터가 불충분하다고 결론지었지만 올란자핀이 유망한 약물 중 하나임을 시사합니다.

   1.6 심폐 바이패스 중 혈역학적 관리 CPB와 관련된 장기 손상의 병리생리학은 복잡하지만 장기로의 산소 전달(DO2)과 산소 소비(VO2) 사이의 균형은 장기 손상에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. DO2는 펌프 흐름, 헤마토크릿(HCT) 및 동맥 산소 포화도(SaO2)의 곱으로 근사할 수 있는 반면, VO2는 SaO2와 중심 정맥 산소 포화도(ScvO2) 간의 차이로 근사할 수 있습니다. 이전에는 CPB 동안 낮은 DO2는 수술 후 섬망 및 신장 손상과 관련이 있었습니다. 대조적으로, 최근 다기관 RCT는 체표면적 제곱미터당 분당 280mL 이상으로 DO2 목표를 유지하면 CPB를 받는 350명의 환자에서 급성 신장 손상 1기 발생률이 감소한다는 것을 발견했습니다. 성인 심장 수술의 CBP에 대한 최신 가이드라인에서는 펌프 유속의 적절성을 산소화 매개변수를 기반으로 확인해야 하며 펌프 유속은 동맥 산소 함량(즉, 헤마토크릿 및 SaO2). 그러나 특정 DO2 목표와 DO2를 증가시키는 방법에 관한 균형이 존재합니다.

   충분한 평균 동맥압(MAP)을 목표로 하는 것은 장기에 대한 적절한 관류압을 보장하는 데 중요할 수 있습니다. 관류압은 MAP와 중심정맥압의 차이로 근사화할 수 있습니다. CPB 동안 MAP는 펌프 흐름의 조절이나 승압제 투여를 통해 표적이 될 수 있습니다. 증가된 CPB 유속은 용혈 증가, 저체온성 CPB 동안의 고혈압 및 증가된 색전증 위험(이론적 관점에서)과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다. 이전에는 4개의 RCT가 더 높은 MAP 전략과 더 낮은 MAP 전략을 비교했습니다. Charlson 등이 수행한 가장 큰 시험은 412명의 환자를 80mmHg의 목표 MAP와 사전 CPB 압력으로 정의된 맞춤형 MAP에 무작위 배정했으며 그룹 간 결과에서 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다. 대조적으로, Siepe 등은 60-70 mmHg의 낮은 MAP 목표에 무작위 배정된 48명의 환자와 비교하여 80-90 mmHg의 높은 MAP 목표에 무작위 배정된 44명의 환자에서 섬망 및 조기 인지 기능 장애가 덜 보고했습니다. Gold 등은 124명의 환자를 80-100mmHg의 MAP 또는 50-60mmHg의 MAP로 무작위화했으며, 신경학적 및 심장 이환율의 복합 종점에 대해 높은 MAP 목표에 유리한 차이를 발견했습니다. 가장 최근에 Vedel 등은 197명의 환자를 70-80mmHg의 높은 MAP 목표와 40-50mmHg의 낮은 MAP 목표로 무작위 배정했으며 자기 공명 확산 가중 영상, 수술 후 인지 기능 장애, 수준으로 평가한 수술 후 뇌경색에서 차이가 없음을 발견했습니다. 뇌 손상 또는 장기 생존 또는 인지 기능을 반영하는 바이오마커의 따라서 CPB 동안 최적의 MAP에 관한 균형이 존재하며 현대 지침에서는 CPB 동안 50~80mmHg의 상대적으로 넓은 MAP 간격을 권장합니다.

   1.7 심폐 바이패스(CPB) 동안의 환기 및 호기말 양압(PEEP) 수술 후 폐 합병증은 경미한 저산소혈증에서 급성 호흡곤란 증후군에 이르기까지 온펌프 심장 수술 후 흔히 발생합니다. 폐 합병증은 재삽관 및 장기 ICU 입원의 위험과 관련이 있으며 심장 수술 후 병원 내 사망률의 약 26%에 기인합니다. CPB 동안 기계적 환기 또는 양압을 유지하면 수술 후 가스 교환이 개선되는 것으로 나타났으며 PEEP가 높으면 심장 수술에서 무기폐와 염증이 감소하는 것으로 나타났습니다. 두 개의 최근 연구인 PROVECS 시험과 MECANO 시험은 심장 수술에서 CPB 동안 개폐 대 기존의 수술 전후 환기 전략을 조사했습니다. PROVECS 시험에서 493명의 환자가 1:1로 무작위 배정되었습니다. 개입 그룹의 환자는 PEEP 30cm H20에서 30초 동안 간헐적으로 모집 조작을 통해 저용량 환기(TV 3ml/kg, PEEP 8cm H20, FiO2 0.4)로 무작위 배정되었습니다. 대조군은 2 cm H2O의 설정된 PEEP로 무작위 배정되었습니다. 수술 후 폐 합병증(복합 1차 종점)은 개입 그룹 환자의 55%와 대조군 환자의 59%에서 발생했습니다(p=0.32). MECANO 시험에서 1,501명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 개입 그룹의 환자는 저용량 환기(TV 3ml/kg, PEEP 5cm H20)를 받았고, 대조군은 환기와 PEEP를 받지 않았습니다. 사망, 조기 호흡 부전, 2일 후 환기 지원 및 재삽관의 복합 결과는 환기 그룹에서 15%, 비호흡 그룹에서 18% 발생했습니다(교차비(OR) 0.80(0.61-1.05, p=0.11) ). 단독 CABG를 시행 중인 환자에서 인공호흡 전략은 일차 결과에서 우월했습니다(OR 0.56(0.37-0.84, p=0.005)). 따라서 현재 검토 및 메타 분석에 의해 뒷받침되는 CPB 동안 환기 전략에 대한 균형이 존재합니다. 현대 지침에서는 CBP 동안 PEEP를 고려해야 하고 CPB 동안 환기를 폐 보호를 위해 고려할 수 있다고 제안합니다. 지침 권고를 알리는 메타 분석에서 RCT의 방법론적 품질은 낮은 등급을 받았습니다.

2. 시험 목적

2.1 1차 목적 이 시험의 1차 목적은 선택적 또는 아급성 단독 CABG, 단독 AVR 또는 CABG와 동시 판막 수술을 받는 성인 피험자에서 90일 이내에 병원 밖에서 생존하는 1차 종료일에 위약과 비교하여 토실리주맙의 효능을 결정하는 것입니다. . 공동의 주요 목적은 덱사메타손 대 위약의 효능, 수술 전 투여된 올란자핀 대 위약의 효능, CPB 동안 혈류 표적 대 압력 표적 혈류역학적 관리의 효능, CPB 동안 저일회 호흡량 환기 대 환기 없음의 효능을 결정하는 것입니다. , 선택적 또는 아급성 격리 CABG, 격리 AVR 또는 CABG와 모든 수반되는 판막 수술을 받는 성인 피험자에서 90일 이내에 병원 외부에서 생존하는 종료일에.