Tocilizumab, dexamethason, olanzapine, hemodynamica en ventilatie bij hartchirurgie (GLORIOUS-II)

1. ACHTERGROND

   1.1 Coronaire bypassoperatie en klepvervanging Openhartoperaties, waaronder coronaire bypasstransplantatie (CABG) en/of aortaklepvervanging (AVR) gaan gepaard met een aanzienlijk risico op overlijden. Electieve CABG blijft geassocieerd met een mortaliteit van ongeveer 1,5 % na 30 dagen en neemt toe tot ongeveer 9 % na 5 jaar, met hogere percentages in de subacute setting. Aortaklepvervanging (AVR) wordt geassocieerd met een mortaliteit van ongeveer 6% na 30 dagen, terwijl mitralisklepvervanging (MVR) wordt geassocieerd met een mortaliteit van ongeveer 4%. Bovendien gaat openhartchirurgie gepaard met een aanzienlijk risico op morbiditeit veroorzaakt door orgaanbeschadiging, waaronder multi-orgaanfalen, hersenbeschadiging, longbeschadiging, hartbeschadiging, nierbeschadiging en/of endotheelbeschadiging.

   1.2 Orgaanletsel geassocieerd met hartchirurgie en cardiopulmonale bypass De primaire indicatie voor CABG met/zonder AVR is atherosclerotische ziekte met geassocieerde coronaire hartziekte en/of hartklepziekte. Atherosclerotische ziekte kan de perfusie en functie van andere organen, zoals de hersenen, het hart, de longen en de nieren, aantasten en ze kwetsbaar maken voor de homeostatische veranderingen die optreden tijdens openhartoperaties. Als zodanig verhoogt reeds bestaande orgaanziekte het risico op orgaanbeschadiging, en de klinisch toegepaste risicoscores 'European System for Cardiac Operative Risk Evaluation' (EuroSCORE II) en 'Society of Thoracic Surgeons' (STS)-score omvatten beide extracardiale vasculaire aandoeningen. , hartfalen, nierfunctie en longziekte, als onafhankelijke voorspellers van sterfte in het ziekenhuis of 30 dagen na een openhartoperatie. Tijdens CABG/AVR wordt extracorporale circulatie toegepast in de vorm van cardiopulmonale bypass (CPB). Veranderingen in de bloedstroom treden op tijdens de initiatie en het spenen van CPB en ook als gevolg van de vaste, niet-pulserende stroom van het CPB-circuit. Deze stroomveranderingen kunnen de perfusie van eindorganen beïnvloeden, reperfusieschade veroorzaken, ontstekingscascades veroorzaken en een rol spelen bij de daaruit voortvloeiende morbiditeit of mortaliteit. Bovendien veroorzaakt openhartchirurgie ernstige systemische ontsteking die wordt veroorzaakt door de chirurgische ingreep zelf (sternotomie en daaropvolgende longcollaps) en het resultaat van mechanische belasting en blootstelling aan de kunstmatige oppervlakken van het CPB-circuit voor het bloed.

   1.3 Tocilizumab De ernstige systemische ontstekingsreactie op CPB gaat gepaard met verschillende bijwerkingen, waaronder neurologische disfunctie, myocardletsel, respiratoire insufficiëntie, nierinsufficiëntie, MOF en overlijden. Vanwege de functie van interleukine-6 ​​(IL-6) in de inflammatoire cascade, is de IL-6-receptorantagonist (IL-6RA) tocilizumab goedgekeurd voor de behandeling van verschillende reumatische aandoeningen, evenals chimere antigeenreceptor-T-cel (CART)-geïnduceerde cytokine release syndroom. Er is gesuggereerd dat tocilizumab gunstig is tegen sommige auto-immuunziekten, waaronder neuromyelitis optica en auto-immuunencefalitis. Voorlopige gegevens van de aanhoudende pandemie van het coronavirus in 2019 (COVID19) suggereren dat tocilizumab de mortaliteit bij patiënten met COVID19 kan verminderen. Bij patiënten met een myocardinfarct zonder ST-segmentstijging verlaagde een enkele dosis tocilizumab (280 mg) de niveaus van C-reactief proteïne (CRP) en myocardletsel beoordeeld door troponine T zonder een verhoogd risico op bijwerkingen (AE's). Bij patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) verhoogde een enkele dosis tocilizumab (280 mg) de myocardiale salvage-index bepaald door MRI zonder een verhoogd risico op bijwerkingen. Bij patiënten met gereanimeerde hartstilstand buiten het ziekenhuis verminderde een enkele dosis tocilizumab de systemische ontsteking en myocardbeschadiging beoordeeld aan de hand van TNT- en creatininekinase-MB-waarden, zonder verschil in bijwerkingen of ernstige bijwerkingen (SAE's) tussen de actieve groep en de placebogroep . Met name vond de studie geen verhoogd infectiepercentage bij de patiënten die tocilizumab kregen. Een recente meta-analyse suggereerde dat tocilizumab een goed cardiovasculair veiligheidsprofiel had.

   1.4 Dexamethason Het gebruik van glucocorticoïden voor het verminderen van de ontstekingsreactie tijdens hartchirurgie is eerder onderzocht. In eerdere studies is gesuggereerd dat het gebruik van profylactische glucocorticoïden het risico op postoperatief atriumfibrilleren verlaagt, postoperatieve bloedingen vermindert, de duur van mechanische beademing verkort en ook de duur van het verblijf op de intensive care (ICU) verkort. als kortere duur van het ziekenhuisverblijf. Deze eerdere klinische onderzoeken zijn echter meestal beoordeeld als zijnde van lage kwaliteit en onvoldoende krachtig om conclusies te trekken met betrekking tot patiëntgerichte uitkomsten. Bij niet-cardiale chirurgie is gesuggereerd dat het gebruik van lage tot gemiddelde dosis glucocorticoïden opioïde-sparende effecten heeft en postoperatieve pijn evenals misselijkheid en braken vermindert.

   Twee grote, goed uitgevoerde gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) hebben profylaxe met hoge doses glucocorticoïden onderzocht bij patiënten die CPB ondergingen. In het Dexamethason for Cardiac Surgery (DECS)-onderzoek werden in totaal 4.494 patiënten die een hartoperatie ondergingen met CPB gerandomiseerd naar een enkele intraoperatieve dosis van 1 mg/kg dexamethason versus placebo. De studie vond geen significant verschil in een samengesteld eindpunt bestaande uit overlijden, myocardinfarct (MI), beroerte, nierfalen of ademhalingsfalen binnen 30 dagen na randomisatie (relatief risico (RR) 0,83 (95%CI 0,67 - 1,01, p=0,07 ). Dexamethason werd in verband gebracht met een vermindering van postoperatieve infectie, de behoefte aan mechanische beademing en kortere verblijfsduur op de IC en in het ziekenhuis, en met hogere postoperatieve glucosespiegels. In de Steroids In Cardial Surgery (SIRS)-studie werden in totaal 7.507 patiënten die hartchirurgie ondergingen met CPB gerandomiseerd naar een totaal van 500 mg methylprednisolon versus placebo, gestart in de operatiekamer. De studie vond geen significant verschil in mortaliteit na 30 dagen tussen de groepen (RR 0,87 (95%CI 0,70 - 1,07, p=0,19). Bovendien vond de studie geen significante verschillen in de vooraf gespecificeerde veiligheidsresultaten, met uitzondering van hogere bloedglucosespiegels bij de patiënten die methylprednisolon kregen. Een meta-analyse op patiëntniveau van de DECS SIRS-onderzoeken toont een vermindering van het aantal ademhalingsinsufficiëntie en infecties ten gunste van glucocorticoïden, terwijl glucocorticoïden werden geassocieerd met een toename van myocardletsel maar niet met MI zoals gedefinieerd door de 3e universele definitie. Zowel de DECS- als de SIRS-studie gebruikten hoge doses glucocorticoïden. Een eerdere dosis-respons-meta-analyse heeft gesuggereerd dat lage doses glucocorticoïden gunstig kunnen zijn in vergelijking met hoge doses glucocorticoïden. Dienovereenkomstig worden voor niet-cardiale chirurgie vaak lagere doses glucocorticoïden tussen 0,1 mg/kg en 0,2 mg/kg toegepast, wat positieve effecten kan afwegen tegen nadelige effecten.

   1.5 Olanzapine Delirium en postoperatieve cognitieve disfunctie komen vaak voor na hartchirurgie. Het risico op delirium is ongeveer 30% en het is in verband gebracht met een afname van activiteiten van het dagelijks leven na 6 maanden. Cognitieve achteruitgang na niet-cardiale chirurgie is in verband gebracht met verhoogde mortaliteit. Olanzapine is een antipsychoticum van de tweede generatie dat in preklinische onderzoeken affiniteit heeft getoond voor een reeks receptoren, waaronder serotonine-, dopamine-, cholinerge en histaminereceptoren. De belangrijkste indicaties van olanzapine zijn behandeling van schizofrenie en matige tot ernstige manische episoden. Voor de behandeling van delirium op de IC is olanzapine voorgesteld als alternatief voor haloperidol, met minder extrapiramidale bijwerkingen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat olanzapine gepaard gaat met minimale veranderingen in het QT-interval op het elektrocardiogram. In 2010 hebben Larsen et al. toonde aan dat 5 mg olanzapine voorafgaand aan de operatie en onmiddellijk na de operatie het delirium verminderde bij 495 patiënten die een gewrichtsvervanging ondergingen (knie of heup). De incidentie van postoperatief delirium vanaf de operatie tot ontslag was 14% in de olanzapinegroep versus 40% in de placebogroep (p < 0,0001). Latere meta-analyses en reviews concluderen dat er onvoldoende gegevens zijn om conclusies te trekken over de effecten van antipsychotica voor postoperatieve deliriumprofylaxe, maar suggereren dat olanzapine een van de veelbelovende geneesmiddelen is.

   1.6 Hemodynamische behandeling tijdens cardiopulmonale bypass Hoewel de pathofysiologie achter orgaanletsel in relatie tot CPB complex is, speelt de balans tussen zuurstofafgifte (DO2) en zuurstofverbruik (VO2) aan de organen waarschijnlijk een belangrijke rol bij orgaanletsel. De DO2 kan worden benaderd als een product van pompflow, hematocriet (HCT) en arteriële zuurstofverzadiging (SaO2), terwijl de VO2 kan worden benaderd als het verschil tussen SaO2 en centraal veneuze zuurstofverzadiging (ScvO2). Eerder werd een lage DO2 tijdens CPB in verband gebracht met postoperatief delirium en nierbeschadiging. Een recente RCT in meerdere centra ontdekte daarentegen dat het handhaven van een DO2-streefwaarde van meer dan 280 ml per minuut per vierkante meter lichaamsoppervlak de incidentie van acute nierbeschadiging stadium I verminderde bij 350 patiënten die CPB ondergingen. Hedendaagse richtlijnen over CBP bij hartchirurgie bij volwassenen suggereren dat de adequaatheid van het pompdebiet moet worden gecontroleerd op basis van oxygenatieparameters en dat het pompdebiet moet worden aangepast aan het arteriële zuurstofgehalte (d.w.z. hematocriet en SaO2). Er bestaat echter evenwicht met betrekking tot de specifieke DO2-doelen en hoe DO2 kan worden verhoogd.

   Het streven naar een voldoende gemiddelde arteriële druk (MAP) is waarschijnlijk belangrijk om een ​​adequate perfusiedruk naar de organen te verzekeren. De perfusiedruk kan worden benaderd als het verschil tussen MAP en centrale veneuze druk. Tijdens CPB kan de MAP worden gericht door regeling van de pompstroom of door toediening van vasopressoren. Er is voorgesteld dat een verhoogde CPB-stroomsnelheid verband houdt met verhoogde hemolyse, hypertensie tijdens hypothermische CPB en een verhoogd risico op embolisatie (vanuit een theoretisch standpunt). Eerder hebben 4 RCT's een hogere met een lagere MAP-strategie vergeleken. De grootste studie door Charlson et al randomiseerde 412 patiënten naar een doel-MAP van 80 mmHg versus een aangepaste MAP gedefinieerd door pre-CPB-druk, en vond geen significant verschil in uitkomsten tussen groepen. Siepe et al rapporteerden daarentegen minder delirium en vroege cognitieve disfunctie bij 44 patiënten gerandomiseerd naar een hoog MAP-doel van 80-90 mmHg vergeleken met 48 patiënten gerandomiseerd naar een laag MAP-doel van 60-70 mmHg. Gold et al randomiseerden 124 patiënten naar een MAP van 80-100 mmHg of een MAP van 50-60 mmHg, en vonden een verschil ten gunste van het hoge MAP-doel voor een samengesteld eindpunt van neurologische en cardiale morbiditeit. Meest recent hebben Vedel et al. 197 patiënten gerandomiseerd naar een hoog MAP-doel van 70-80 mmHg versus een laag MAP-doel van 40-50 mmHg en vonden geen verschillen in postoperatieve herseninfarcten beoordeeld door magnetische resonantie diffusie-gewogen beeldvorming, postoperatieve cognitieve disfunctie, niveaus van biomarkers die een weerspiegeling zijn van hersenletsel of overleving op lange termijn of cognitieve functie. Dienovereenkomstig bestaat er evenwicht met betrekking tot de optimale MAP tijdens CPB en adviseren hedendaagse richtlijnen een relatief breed MAP-interval van 50 tot 80 mmHg tijdens CPB.

   1.7 Ventilatie en positieve eind-expiratoire druk (PEEP) tijdens cardiopulmonale bypass (CPB) Postoperatieve pulmonale complicaties komen vaak voor na on-pump hartchirurgie, variërend van milde hypoxemie tot acute respiratory distress syndrome. Longcomplicaties worden in verband gebracht met het risico op herintubatie en langdurig verblijf op de IC en worden toegeschreven aan ongeveer 26% van de ziekenhuissterfte na hartchirurgie. Het is aangetoond dat het handhaven van mechanische ventilatie of een positieve luchtwegdruk tijdens CPB de gasuitwisseling postoperatief verbetert, en hogere PEEP vermindert atelectase en ontsteking bij hartchirurgie. Twee recente studies, de PROVECS-studie en de MECANO-studie, hebben open-long versus conventionele peri-operatieve beademingsstrategieën tijdens CPB bij hartchirurgie onderzocht. In de PROVECS-studie werden 493 patiënten 1:1 gerandomiseerd. Patiënten in de interventiegroep werden gerandomiseerd naar beademing met laag volume (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) met intermitterende wervingsmanoeuvres bij PEEP 30 cm H20 gedurende 30 seconden. De controlegroep werd gerandomiseerd naar een vaste PEEP van 2 cm H2O. Postoperatieve pulmonale complicaties (een samengesteld primair eindpunt) traden op bij 55% van de patiënten in de interventiegroep en bij 59% in de controlegroep (p=0,32). In de MECANO-studie werden 1.501 patiënten gerandomiseerd. Patiënten in de interventiegroep kregen beademing met laag volume (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H20), terwijl de controlegroep geen beademing en geen PEEP kreeg. De samengestelde uitkomst van overlijden, vroege respiratoire insufficiëntie, beademingsondersteuning na dag 2 en reïntubatie kwam voor bij 15% in de beademingsgroep versus 18% in de niet-beademingsgroep (Odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Bij patiënten die geïsoleerde CABG ondergingen, was de beademingsstrategie superieur voor de primaire uitkomst (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Zo is er evenwicht voor de ventilatiestrategie tijdens het CPB, die wordt ondersteund door eigentijdse reviews en meta-analyses. Hedendaagse richtlijnen suggereren dat PEEP tijdens CBP moet worden overwogen en dat ventilatie tijdens CPB kan worden overwogen voor longbescherming. De methodologische kwaliteit van de RCT's in de meta-analyse die de aanbeveling voor de richtlijn informeerde, werd als laag beoordeeld.

2. PROEF DOELSTELLINGEN

2.1 Primaire doelstelling De primaire doelstelling van deze studie is het bepalen van de werkzaamheid van tocilizumab in vergelijking met placebo op het primaire eindpunt dagen leven buiten het ziekenhuis binnen 90 dagen bij volwassen proefpersonen die een electieve of subacute geïsoleerde CABG, geïsoleerde AVR of CABG ondergaan plus enige bijkomende klepoperatie . De coprimaire doelstellingen zijn het bepalen van de werkzaamheid van dexamethason versus placebo, de werkzaamheid van preoperatief toegediende olanzapine versus placebo, de werkzaamheid van flow-gerichte versus drukgerichte hemodynamische behandeling tijdens CPB, en de werkzaamheid van beademing met laag teugvolume versus geen beademing tijdens CPB. , op het eindpunt dagen in leven buiten het ziekenhuis binnen 90 dagen bij volwassen proefpersonen die een electieve of subacute geïsoleerde CABG, geïsoleerde AVR of CABG plus enige bijkomende klepoperatie ondergingen.