Tocilizumab, deksametazon, olanzapina, hemodynamika i wentylacja w kardiochirurgii (GLORIOUS-II)

1. TŁO

   1.1 Pomostowanie aortalno-wieńcowe i wymiana zastawki Operacja na otwartym sercu, w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) i/lub wymiana zastawki aortalnej (AVR) wiąże się ze znacznym ryzykiem zgonu. Elektywny CABG nadal wiąże się ze śmiertelnością wynoszącą około 1,5% po 30 dniach i wzrasta do około 9% po 5 latach, przy czym odsetek ten jest wyższy w przypadku stanu podostrego. Wymiana zastawki aortalnej (AVR) wiąże się ze śmiertelnością około 6% po 30 dniach, podczas gdy wymiana zastawki mitralnej (MVR) wiąże się ze śmiertelnością około 4%. Ponadto operacja na otwartym sercu wiąże się ze znacznym ryzykiem chorobowości spowodowanej uszkodzeniem narządów, w tym niewydolnością wielonarządową, uszkodzeniem mózgu, uszkodzeniem płuc, uszkodzeniem serca, uszkodzeniem nerek i/lub uszkodzeniem śródbłonka.

   1.2 Uraz narządowy związany z operacją kardiochirurgiczną i pomostowaniem krążeniowo-oddechowym Podstawowym wskazaniem do CABG z/bez AVR jest choroba miażdżycowa z towarzyszącą chorobą wieńcową i/lub wadą zastawek. Choroba miażdżycowa może wpływać na perfuzję i funkcję innych narządów, takich jak mózg, serce, płuca i nerki, i czynić je podatnymi na zmiany homeostatyczne, które występują podczas operacji na otwartym sercu. W związku z tym istniejąca wcześniej choroba narządów zwiększa ryzyko uszkodzenia narządów, a stosowane klinicznie oceny ryzyka „Europejskiego Systemu Oceny Ryzyka Operacyjnego Serca” (EuroSCORE II) i „Towarzystwa Chirurgów Klatki Piersiowej” (STS) obejmują choroby naczyń pozasercowych , niewydolność serca, czynność nerek i choroby płuc, jako niezależne predyktory śmiertelności wewnątrzszpitalnej lub 30-dniowej po operacji na otwartym sercu. Podczas CABG/AVR stosuje się krążenie pozaustrojowe w postaci krążenia pozaustrojowego (CPB). Zmiany w przepływie krwi występują podczas inicjacji i osłabienia CPB, a także jako konsekwencja stałego, niepulsacyjnego przepływu w obwodzie CPB. Te zmiany przepływu mogą wpływać na perfuzję narządów końcowych, powodować uszkodzenie reperfuzyjne, wyzwalać kaskady zapalne i odgrywać rolę w wynikającej z tego chorobowości lub śmiertelności. Ponadto operacja na otwartym sercu wywołuje ciężkie ogólnoustrojowe zapalenie spowodowane samym zabiegiem chirurgicznym (sternotomia i wynikające z niej zapadnięcie się płuca), jak również wynikiem naprężeń mechanicznych i ekspozycji na sztuczne powierzchnie obwodu CPB dla krwi.

   1.3 Tocilizumab Ciężka ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna na CPB wiąże się z kilkoma niepożądanymi skutkami, w tym dysfunkcjami neurologicznymi, uszkodzeniem mięśnia sercowego, niewydolnością oddechową, niewydolnością nerek, MOF i zgonem. Ze względu na funkcję interleukiny-6 (IL-6) w kaskadzie zapalnej, antagonista receptora IL-6 (IL-6RA) tocilizumab jest dopuszczony do leczenia różnych chorób reumatycznych, jak również cytokin indukowanych chimerycznym receptorem antygenowym limfocytów T (CART) syndrom uwolnienia. Sugeruje się, że tocilizumab jest korzystny w przypadku niektórych zaburzeń autoimmunologicznych, w tym zapalenia nerwu wzrokowego i autoimmunologicznego zapalenia mózgu. Wstępne dane z trwającej pandemii koronawirusa 2019 (COVID19) sugerują, że tocilizumab może zmniejszać śmiertelność u pacjentów z COVID19. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST pojedyncza dawka tocilizumabu (280 mg) zmniejszała stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i uszkodzenie mięśnia sercowego oceniane za pomocą troponiny T bez zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych (AE). U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pojedyncza dawka tocilizumabu (280 mg) zwiększała wskaźnik uratowania mięśnia sercowego oceniany za pomocą MRI bez zwiększonego ryzyka AE. U pacjentów z resuscytowanym zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych pojedyncza dawka tocilizumabu zmniejszała ogólnoustrojowe zapalenie i uszkodzenie mięśnia sercowego oceniane na podstawie poziomów TNT i kinazy kreatyniny MB, bez różnic w AE lub ciężkich AE (SAE) pomiędzy grupą aktywną i placebo . Warto zauważyć, że badanie nie wykazało zwiększonej częstości infekcji u pacjentów otrzymujących tocilizumab. Niedawna metaanaliza sugeruje, że tocilizumab ma dobry profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.

   1.4 Deksametazon Stosowanie glikokortykosteroidów do łagodzenia odpowiedzi zapalnej podczas operacji kardiochirurgicznych było badane wcześniej. We wcześniejszych badaniach sugerowano profilaktyczne stosowanie glikokortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka pooperacyjnego migotania przedsionków, zmniejszenia krwawienia pooperacyjnego, skrócenia czasu wentylacji mechanicznej i długości pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIOM), a także jako skrócenie czasu pobytu w szpitalu. Jednak te wcześniejsze badania kliniczne zostały ocenione głównie jako niskiej jakości i niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących wyników skoncentrowanych na pacjencie. Sugeruje się, że w operacjach innych niż kardiochirurgiczne stosowanie glikokortykosteroidów w małych i średnich dawkach ma działanie oszczędzające opioidy i zmniejsza ból pooperacyjny, a także nudności i wymioty.

   Dwa duże, dobrze przeprowadzone randomizowane badania kliniczne (RCT) dotyczyły profilaktyki dużymi dawkami glikokortykosteroidów u pacjentów poddawanych CPB. W badaniu Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS) łącznie 4494 pacjentów poddawanych operacji serca z użyciem CPB przydzielono losowo do grupy otrzymującej pojedynczą śródoperacyjną dawkę 1 mg/kg deksametazonu w porównaniu z placebo. W badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon, zawał mięśnia sercowego (MI), udar mózgu, niewydolność nerek lub niewydolność oddechową w ciągu 30 dni od randomizacji (ryzyko względne (RR) 0,83 (95% CI 0,67 - 1,01, p=0,07 ). Stosowanie deksametazonu wiązało się ze zmniejszeniem częstości infekcji pooperacyjnych, konieczności stosowania wentylacji mechanicznej oraz skróceniem czasu pobytu na OIOM-ie i w szpitalu, a także z wyższymi pooperacyjnymi stężeniami glukozy. W badaniu Steroids In cardio Surgery (SIRS) łącznie 7507 pacjentów poddawanych operacji kardiochirurgicznej z CPB zostało losowo przydzielonych do łącznie 500 mg metyloprednizolonu w porównaniu do placebo, które rozpoczęto na sali operacyjnej. Badanie nie wykazało istotnej różnicy w śmiertelności 30-dniowej pomiędzy grupami (RR 0,87 (95% CI 0,70 - 1,07, p=0,19). Ponadto badanie nie wykazało istotnych różnic we wcześniej określonych wynikach bezpieczeństwa, z wyjątkiem wyższych poziomów glukozy we krwi u pacjentów, którzy otrzymywali metyloprednizolon. Metaanaliza badań DECS SIRS na poziomie pacjentów wykazała zmniejszenie częstości niewydolności oddechowej i infekcji na korzyść glikokortykosteroidów, podczas gdy glikokortykosteroidy wiązały się ze wzrostem uszkodzenia mięśnia sercowego, ale nie zawału mięśnia sercowego, jak określono w trzeciej uniwersalnej definicji. Zarówno w badaniu DECS, jak i SIRS stosowano glikokortykosteroidy w dużych dawkach. Poprzednie metaanalizy dawka-odpowiedź sugerowały, że glikokortykosteroidy w małych dawkach mogą być korzystne w porównaniu z glikokortykosteroidami w dużych dawkach. W związku z tym w operacjach niekardiochirurgicznych często stosuje się mniejsze dawki glikokortykosteroidów od 0,1 mg/kg do 0,2 mg/kg, co może równoważyć skutki pozytywne z działaniami niepożądanymi.

   1.5 Po operacjach kardiochirurgicznych często występują delirium olanzapiny i pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych. Ryzyko delirium wynosi około 30% i wiąże się ze spadkiem czynności życia codziennego po 6 miesiącach. Pogorszenie funkcji poznawczych po operacjach niekardiochirurgicznych wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji, który w badaniach przedklinicznych wykazywał powinowactwo do szeregu receptorów, w tym serotoniny, dopaminy, cholinergicznych i histaminy. Główne wskazania olanzapiny to leczenie schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W leczeniu delirium na OIT sugerowano olanzapinę jako alternatywę dla haloperidolu, wykazującą mniej pozapiramidowych skutków ubocznych. W kilku badaniach wykazano, że olanzapina jest związana z minimalnymi zmianami odstępu QT w elektrokardiogramie. W 2010 roku Larsen i in. wykazali, że 5 mg olanzapiny podane przed operacją, jak również bezpośrednio po operacji, zmniejszyło delirium u 495 pacjentów poddanych alloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego. Częstość występowania delirium pooperacyjnego od operacji do wypisu wynosiła 14% w grupie olanzapiny w porównaniu do 40% w grupie placebo (p < 0,0001). Późniejsze metaanalizy i przeglądy wskazują, że nie ma wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu leków przeciwpsychotycznych na pooperacyjną profilaktykę delirium, ale sugerują, że olanzapina jest jednym z obiecujących leków.

   1.6 Postępowanie hemodynamiczne podczas krążenia pozaustrojowego Podczas gdy patofizjologia leżąca u podstaw uszkodzenia narządu w związku z CPB jest złożona, równowaga między dostarczaniem tlenu (DO2) a zużyciem tlenu (VO2) do narządów prawdopodobnie będzie odgrywać ważną rolę w uszkodzeniu narządu. DO2 można w przybliżeniu określić jako iloczyn przepływu przez pompę, hematokrytu (HCT) i nasycenia krwi tętniczej tlenem (SaO2), podczas gdy VO2 można w przybliżeniu określić jako różnicę między SaO2 a nasyceniem tlenem żył centralnych (ScvO2). Wcześniej niski poziom DO2 podczas CPB był związany z majaczeniem pooperacyjnym i uszkodzeniem nerek. Natomiast niedawne wieloośrodkowe badanie RCT wykazało, że utrzymywanie docelowego poziomu DO2 powyżej 280 ml na minutę na metr kwadratowy powierzchni ciała zmniejsza częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek w stadium I u 350 pacjentów poddawanych CPB. Współczesne wytyczne dotyczące CBP w kardiochirurgii osób dorosłych sugerują, aby na podstawie parametrów utlenowania sprawdzać adekwatność wydatku pompy i dostosowywać wydatek pompy do zawartości tlenu w krwi tętniczej (tj. hematokryt i SaO2). Istnieje jednak równowaga w odniesieniu do konkretnych celów DO2 i sposobów zwiększania DO2.

   Ukierunkowanie na wystarczające średnie ciśnienie tętnicze (MAP) jest prawdopodobnie ważne, aby zapewnić odpowiednie ciśnienie perfuzji narządów. Ciśnienie perfuzji można przybliżyć jako różnicę między MAP a ośrodkowym ciśnieniem żylnym. Podczas CPB MAP można ukierunkować albo poprzez regulację przepływu pompy, albo przez podawanie środków wazopresyjnych. Zaproponowano, że zwiększona szybkość przepływu CPB jest związana ze zwiększoną hemolizą, nadciśnieniem podczas hipotermii CPB i zwiększonym ryzykiem zatorowości (z teoretycznego punktu widzenia). Wcześniej 4 RCT porównywały wyższą i niższą strategię MAP. W największym badaniu przeprowadzonym przez Charlsona i wsp. losowo przydzielono 412 pacjentów do docelowego MAP 80 mmHg w porównaniu z niestandardowym MAP określonym przez ciśnienie przed CPB i nie stwierdzono istotnych różnic w wynikach między grupami. Natomiast Siepe i wsp. stwierdzili mniej delirium i wczesnych zaburzeń poznawczych u 44 pacjentów przydzielonych losowo do grupy docelowej wysokiego MAP 80-90 mmHg w porównaniu z 48 pacjentami losowo przydzielonymi do grupy docelowej niskiej MAP 60-70 mmHg. Gold i wsp. przydzielili losowo 124 pacjentów do MAP 80-100 mmHg lub MAP 50-60 mmHg i stwierdzili różnicę na korzyść wysokiego docelowego MAP dla złożonego punktu końcowego chorobowości neurologicznej i sercowej. Ostatnio Vedel i wsp. losowo przydzielili 197 pacjentów do grup z wysokim docelowym MAP wynoszącym 70-80 mmHg w porównaniu z niskim docelowym MAP wynoszącym 40-50 mmHg i nie stwierdzili różnic w pooperacyjnych zawałach mózgu ocenianych za pomocą obrazowania ważonego dyfuzją rezonansu magnetycznego, pooperacyjnych dysfunkcji poznawczych, poziomów biomarkerów odzwierciedlających uszkodzenie mózgu lub długoterminowe przeżycie lub funkcje poznawcze. W związku z tym istnieje równowaga dotycząca optymalnego MAP podczas CPB, a współczesne wytyczne zalecają stosunkowo szeroki odstęp MAP od 50 do 80 mmHg podczas CPB.

   1.7 Wentylacja i dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe (PEEP) podczas krążenia pozaustrojowego (CPB) Pooperacyjne powikłania płucne są częste po operacjach kardiochirurgicznych z użyciem pompy, od łagodnej hipoksemii po zespół ostrej niewydolności oddechowej. Powikłania płucne wiążą się z ryzykiem ponownej intubacji i przedłużonym pobytem na OIOM i przypisuje się je około 26% śmiertelności wewnątrzszpitalnej po operacjach kardiochirurgicznych. Wykazano, że utrzymywanie wentylacji mechanicznej lub dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych podczas CPB poprawia wymianę gazową po operacji, a wyższe wartości PEEP zmniejszają niedodmę i stany zapalne w kardiochirurgii. W dwóch niedawnych badaniach, PROVECS i MECANO, porównano strategie wentylacji na otwartym płucu w porównaniu z konwencjonalną wentylacją okołooperacyjną podczas CPB w kardiochirurgii. W badaniu PROVECS 493 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1. Pacjenci w grupie interwencyjnej zostali losowo przydzieleni do wentylacji niskoobjętościowej (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H2O, FiO2 0,4) z przerywanymi manewrami rekrutacji przy PEEP 30 cm H20 przez 30 sekund. Grupę kontrolną losowo przydzielono do zestawu PEEP 2 cm H2O. Powikłania płucne w okresie pooperacyjnym (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy) wystąpiły u 55% chorych w grupie interwencyjnej iu 59% w grupie kontrolnej (p=0,32). W badaniu MECANO randomizowano 1501 pacjentów. Pacjenci w grupie interwencyjnej otrzymywali wentylację z małą objętością (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H2O), podczas gdy grupa kontrolna nie była wentylowana ani PEEP. Złożony wynik zgonu, wczesnej niewydolności oddechowej, wspomagania wentylacji po 2. dniu i ponownej intubacji wystąpił u 15% w grupie wentylowanej w porównaniu z 18% w grupie bez wentylacji (iloraz szans (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). U pacjentów poddawanych izolowanemu CABG strategia wentylacji była lepsza dla pierwotnego punktu końcowego (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). W związku z tym istnieje równowaga dla strategii wentylacji podczas CPB, co jest poparte współczesnymi przeglądami i metaanalizami. Współczesne wytyczne sugerują, że podczas CBP należy brać pod uwagę PEEP, a wentylację podczas CBP można rozważyć w celu ochrony płuc. Jakość metodologiczna RCT w metaanalizie będącej podstawą rekomendacji wytycznych została oceniona jako niska.

2. CELE PRÓBY

2.1 Główny cel Głównym celem tego badania jest określenie skuteczności tocilizumabu w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: dni przeżycia poza szpitalem w ciągu 90 dni u dorosłych pacjentów poddawanych planowemu lub podostremu izolowanemu CABG, izolowanemu AVR lub CABG z towarzyszącą operacją zastawki . Równorzędne cele to określenie skuteczności deksametazonu w porównaniu z placebo, skuteczności olanzapiny w porównaniu z placebo podawanej przed operacją, skuteczności postępowania hemodynamicznego ukierunkowanego na przepływ w porównaniu z ukierunkowanym na ciśnienie podczas CPB oraz skuteczności wentylacji z małą objętością oddechową w porównaniu z brakiem wentylacji podczas CPB , w punktach końcowych, w których żyli poza szpitalem w ciągu 90 dni u dorosłych pacjentów poddawanych planowemu lub podostremu izolowanemu CABG, izolowanemu AVR lub CABG z towarzyszącą operacją zastawki.