Tocilizumabe, Dexametasona, Olanzapina, Hemodinâmica e Ventilação em Cirurgia Cardíaca (GLORIOUS-II)

1. FUNDO

   1.1 Revascularização do miocárdio e substituição da válvula A cirurgia de coração aberto, incluindo revascularização do miocárdio (CABG) e/ou substituição da válvula aórtica (AVR) está associada a um risco significativo de mortalidade. A CABG eletiva permanece associada a uma mortalidade de aproximadamente 1,5% após 30 dias e aumenta para aproximadamente 9% após 5 anos, com percentuais mais elevados no cenário subagudo. A substituição da válvula aórtica (SVA) está associada a uma mortalidade de aproximadamente 6% após 30 dias, enquanto a substituição da válvula mitral (MVR) está associada a uma mortalidade de aproximadamente 4%. Além disso, a cirurgia de coração aberto está associada a um risco significativo de morbidade causada por lesão de órgão, incluindo falência de múltiplos órgãos, lesão cerebral, lesão pulmonar, lesão cardíaca, lesão renal e/ou lesão endotelial.

   1.2 Lesão de órgão associada à cirurgia cardíaca e circulação extracorpórea A principal indicação para CABG com/sem AVR é ​​a doença aterosclerótica com doença arterial coronariana associada e/ou doença valvular. A doença aterosclerótica pode afetar a perfusão e a função de outros órgãos, como cérebro, coração, pulmões e rins, tornando-os vulneráveis ​​às alterações homeostáticas que ocorrem durante a cirurgia de coração aberto. Como tal, a doença de órgão pré-existente aumenta o risco de lesão de órgão, e os escores de risco clinicamente aplicados 'Sistema Europeu de Avaliação de Risco Operatório Cardíaco' (EuroSCORE II) e escore da 'Society of Thoracic Surgeons' (STS) incluem doença vascular extracardíaca , insuficiência cardíaca, função renal e doença pulmonar, como preditores independentes de mortalidade intra-hospitalar ou 30 dias após cirurgia cardíaca aberta. Durante a CRM/SVA, a circulação extracorpórea é aplicada na forma de circulação extracorpórea (CEC). Alterações no fluxo sanguíneo ocorrem durante o início e desmame da CEC e também como consequência do fluxo fixo e não pulsátil do circuito de CEC. Essas alterações de fluxo podem afetar a perfusão do órgão-alvo, causar lesão de reperfusão, desencadear cascatas inflamatórias e desempenhar um papel na morbidade ou mortalidade subsequentes. Além disso, a cirurgia de coração aberto induz inflamação sistêmica grave causada pelo próprio procedimento cirúrgico (esternotomia e conseqüente colapso pulmonar), bem como pelo estresse mecânico e exposição às superfícies artificiais do circuito de CEC para o sangue.

   1.3 Tocilizumabe A resposta inflamatória sistêmica grave à CEC está associada a vários desfechos adversos, incluindo disfunção neurológica, lesão miocárdica, insuficiência respiratória, insuficiência renal, MOF e morte. Devido à função da interleucina-6 (IL-6) na cascata inflamatória, o antagonista do receptor de IL-6 (IL-6RA) tocilizumabe é aprovado para o tratamento de várias doenças reumáticas, bem como citocina induzida por receptor de antígeno quimérico (CART) síndrome de liberação. Foi sugerido que o tocilizumabe é benéfico contra algumas doenças autoimunes, incluindo neuromielite óptica e encefalite autoimune. Dados preliminares da pandemia em andamento da doença do vírus corona 2019 (COVID19) sugerem que o tocilizumabe pode reduzir a mortalidade em pacientes com COVID19. Em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, uma dose única de tocilizumabe (280 mg) reduziu os níveis de proteína C-reativa (PCR) e a lesão miocárdica avaliada pela troponina T sem aumentar o risco de eventos adversos (EAs). Em pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), uma dose única de tocilizumabe (280 mg) aumentou o índice de recuperação miocárdica avaliado por ressonância magnética sem aumentar o risco de eventos adversos. Em pacientes com parada cardíaca extra-hospitalar ressuscitada, uma dose única de tocilizumabe reduziu a inflamação sistêmica e a lesão miocárdica avaliada pelos níveis de TNT e creatinina quinase MB, sem diferença nos EAs ou EAs graves (EAGs) entre o grupo ativo e o placebo . Notavelmente, o estudo não encontrou aumento na taxa de infecção nos pacientes que receberam tocilizumabe. Uma metanálise recente sugeriu que o tocilizumabe apresenta um bom perfil de segurança cardiovascular.

   1.4 Dexametasona O uso de glicocorticóides para mitigação da resposta inflamatória durante cirurgia cardíaca foi previamente investigado. Em estudos anteriores, o uso de glicocorticóides profiláticos foi sugerido para diminuir o risco de fibrilação atrial pós-operatória, reduzir o sangramento pós-operatório, encurtar a duração da ventilação mecânica e o tempo de permanência na unidade de terapia intensiva (UTI), bem como como encurtar o tempo de internação. No entanto, esses ensaios clínicos anteriores foram avaliados principalmente como sendo de baixa qualidade e com pouco poder para tirar conclusões sobre os resultados centrados no paciente. Em cirurgias não cardíacas, foi sugerido que o uso de glicocorticoides em doses baixas a intermediárias tem efeitos poupadores de opioides e diminui a dor pós-operatória, bem como náuseas e vômitos.

   Dois ensaios clínicos randomizados (RCTs) grandes e bem conduzidos investigaram a profilaxia com altas doses de glicocorticóide em pacientes submetidos à CEC. No estudo Dexametasona para Cirurgia Cardíaca (DECS), um total de 4.494 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com CEC foram randomizados para uma dose intraoperatória única de 1mg/kg de dexametasona versus placebo. O estudo não encontrou diferença significativa em um desfecho composto que consiste em morte, infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, insuficiência renal ou insuficiência respiratória em 30 dias após a randomização (risco relativo (RR) 0,83 (95% CI 0,67 - 1,01, p = 0,07 ). A dexametasona foi associada à redução da infecção pós-operatória, da necessidade de ventilação mecânica, redução do tempo de permanência na UTI e no hospital e com níveis mais elevados de glicose no pós-operatório. No estudo Steroids In cardiac Surgery (SIRS), um total de 7.507 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com CEC foram randomizados para um total de 500mg de metilprednisolona versus placebo, iniciado na sala de cirurgia. O estudo não encontrou diferença significativa na mortalidade em 30 dias entre os grupos (RR 0,87 (IC 95% 0,70 - 1,07, p=0,19). Além disso, o estudo não encontrou diferenças significativas nos resultados de segurança pré-especificados, com exceção dos níveis mais elevados de glicose no sangue nos pacientes que receberam metilprednisolona. Uma meta-análise em nível de paciente dos estudos DECS SIRS mostra uma redução nas taxas de insuficiência respiratória e infecções em favor dos glicocorticóides, enquanto os glicocorticóides foram associados a um aumento da lesão miocárdica, mas não do infarto do miocárdio, conforme definido pela 3ª definição universal. Tanto o estudo DECS quanto o SIRS usaram altas doses de glicocorticóides. Uma meta-análise anterior de dose-resposta sugeriu que doses baixas de glicocorticóides podem ser benéficas em comparação com altas doses de glicocorticóides. Consequentemente, para cirurgia não cardíaca, doses mais baixas de glicocorticóides entre 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg são frequentemente aplicadas, o que pode equilibrar efeitos positivos com efeitos adversos.

   1.5 Olanzapina Delirium e disfunção cognitiva pós-operatória são frequentes após cirurgia cardíaca. O risco de delirium é de aproximadamente 30% e tem sido associado a um declínio nas atividades da vida diária após 6 meses. O declínio cognitivo após cirurgia não cardíaca tem sido associado ao aumento da mortalidade. A olanzapina é um antipsicótico de segunda geração que exibiu afinidade com uma variedade de receptores, incluindo receptores de serotonina, dopamina, colinérgicos e histamínicos em estudos pré-clínicos. As principais indicações da olanzapina incluem o tratamento da esquizofrenia e episódios maníacos moderados a graves. Para o tratamento do delirium na UTI, a olanzapina tem sido sugerida como alternativa ao haloperidol, apresentando menos efeitos colaterais extrapiramidais. Vários estudos demonstraram que a olanzapina está associada a alterações mínimas no intervalo QT do eletrocardiograma. Em 2010, Larsen et al. mostraram que 5 mg de olanzapina administrados antes da cirurgia, bem como imediatamente após a cirurgia, reduziram o delirium em 495 pacientes submetidos à substituição da articulação (joelho ou quadril). A incidência de delírio pós-operatório desde a cirurgia até a alta foi de 14% no grupo da olanzapina versus 40% no grupo do placebo (p < 0,0001). Metanálises e revisões posteriores concluem que não há dados suficientes para tirar conclusões sobre os efeitos dos antipsicóticos na profilaxia pós-operatória do delirium, mas sugerem que a olanzapina está entre as drogas promissoras.

   1.6 Manejo hemodinâmico durante a circulação extracorpórea Embora a fisiopatologia por trás da lesão orgânica em relação à CEC seja complexa, o equilíbrio entre a oferta de oxigênio (DO2) e o consumo de oxigênio (VO2) para os órgãos provavelmente desempenha um papel importante na lesão orgânica. O DO2 pode ser aproximado como produto do fluxo da bomba, hematócrito (HCT) e saturação arterial de oxigênio (SaO2), enquanto o VO2 pode ser aproximado como a diferença entre SaO2 e a saturação venosa central de oxigênio (ScvO2). Anteriormente, uma DO2 baixa durante a CEC foi associada a delirium pós-operatório e lesão renal. Em contraste, um RCT multicêntrico recente descobriu que a manutenção de uma meta de DO2 acima de 280mL por minuto por metro quadrado de área de superfície corporal reduziu a incidência de lesão renal aguda estágio I em 350 pacientes submetidos à CEC. Diretrizes contemporâneas sobre CBP em cirurgia cardíaca em adultos sugerem que a adequação da taxa de fluxo da bomba deve ser verificada com base nos parâmetros de oxigenação e que o fluxo da bomba deve ser ajustado de acordo com o conteúdo de oxigênio arterial (ou seja, hematócrito e SaO2). No entanto, existe um equilíbrio em relação aos alvos específicos de DO2 e como aumentar o DO2.

   Visar uma pressão arterial média (PAM) suficiente provavelmente é importante para garantir uma pressão de perfusão adequada para os órgãos. A pressão de perfusão pode ser aproximada como a diferença entre a PAM e a pressão venosa central. Durante a CEC, a PAM pode ser direcionada tanto pela regulação do fluxo da bomba quanto pela administração de vasopressores. Foi proposto que o aumento do fluxo de CEC está associado ao aumento da hemólise, hipertensão durante a CEC hipotérmica e aumento do risco de embolização (do ponto de vista teórico). Anteriormente, 4 RCTs compararam uma estratégia MAP maior com uma menor. O maior estudo de Charlson et al randomizou 412 pacientes para uma PAM alvo de 80 mmHg versus uma PAM personalizada definida pela pressão pré-CEC e não encontrou diferença significativa nos resultados entre os grupos. Em contraste, Siepe et al relataram menos delirium e disfunção cognitiva precoce em 44 pacientes randomizados para uma meta de MAP alta de 80-90 mmHg em comparação com 48 pacientes randomizados para uma meta de MAP baixa de 60-70 mmHg. Gold et al randomizaram 124 pacientes para uma PAM de 80-100 mmHg ou uma PAM de 50-60 mmHg e encontraram uma diferença a favor do alvo de PAM alta para um desfecho composto de morbidade neurológica e cardíaca. Mais recentemente, Vedel et al randomizaram 197 pacientes para uma meta de MAP alta de 70-80 mmHg versus uma meta de MAP baixa de 40-50 mmHg e não encontraram diferenças em infartos cerebrais pós-operatórios avaliados por imagem ponderada por difusão por ressonância magnética, disfunção cognitiva pós-operatória, níveis de biomarcadores que refletem lesão cerebral ou sobrevivência a longo prazo ou função cognitiva. Consequentemente, existe um equilíbrio em relação à PAM ideal durante a CEC e as diretrizes contemporâneas recomendam um intervalo de PAM relativamente amplo de 50 a 80 mmHg durante a CEC.

   1.7 Ventilação e pressão expiratória final positiva (PEEP) durante circulação extracorpórea (CEC) Complicações pulmonares pós-operatórias são comuns após cirurgia cardíaca com CEC, variando de hipoxemia leve a síndrome do desconforto respiratório agudo. As complicações pulmonares estão associadas ao risco de reintubação e permanência prolongada na UTI e têm sido atribuídas a aproximadamente 26% da mortalidade intra-hospitalar após cirurgia cardíaca. A manutenção da ventilação mecânica ou uma pressão positiva nas vias aéreas durante a CEC demonstrou melhorar a troca gasosa no pós-operatório, e PEEP mais elevada demonstrou reduzir a atelectasia e a inflamação na cirurgia cardíaca. Dois estudos recentes, o estudo PROVECS e o estudo MECANO, examinaram as estratégias de ventilação perioperatória de pulmão aberto versus convencional durante a CEC em cirurgia cardíaca. No estudo PROVECS, 493 pacientes foram randomizados 1:1. Os pacientes do grupo intervenção foram randomizados para ventilação de baixo volume (TV 3ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) com manobras de recrutamento intermitente em PEEP 30cm H20 por 30 segundos. O grupo controle foi randomizado para um conjunto de PEEP de 2 cm H2O. Complicações pulmonares pós-operatórias (um desfecho primário composto) ocorreram em 55% dos pacientes no grupo de intervenção e em 59% no grupo controle (p=0,32). No estudo MECANO, 1.501 pacientes foram randomizados. Os pacientes do grupo intervenção receberam ventilação de baixo volume (VC 3ml/kg, PEEP 5 cm H20), enquanto o grupo controle não recebeu ventilação nem PEEP. O desfecho composto de morte, insuficiência respiratória precoce, suporte ventilatório após o dia 2 e reintubação ocorreu em 15% no grupo de ventilação versus 18% no grupo sem ventilação (razão de chance (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Nos pacientes submetidos à CRM isolada, a estratégia ventilatória foi superior para o desfecho primário (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Consequentemente, existe um equilíbrio para a estratégia de ventilação durante a CEC, que é apoiado por revisões e meta-análises contemporâneas. Diretrizes contemporâneas sugerem que a PEEP durante a CEC deve ser considerada e que a ventilação durante a CEC pode ser considerada para proteção pulmonar. A qualidade metodológica dos ECRs na meta-análise informando a recomendação das diretrizes foi classificada como baixa.

2. OBJETIVOS DO ENSAIO

2.1 Objetivo principal O objetivo principal deste estudo é determinar a eficácia de tocilizumabe em comparação com placebo no desfecho primário dias de vida fora do hospital em 90 dias em indivíduos adultos submetidos a CABG eletiva ou subaguda isolada, AVR isolada ou CABG mais qualquer cirurgia valvular concomitante . Os objetivos coprimários são determinar a eficácia da dexametasona versus placebo, a eficácia da olanzapina versus placebo administrado no pré-operatório, a eficácia do gerenciamento hemodinâmico direcionado ao fluxo versus direcionado à pressão durante a CEC e a eficácia da ventilação com baixo volume corrente versus nenhuma ventilação durante a CEC , no ponto final dias vivos fora do hospital dentro de 90 dias em indivíduos adultos submetidos a CABG eletiva ou subaguda isolada, AVR isolada ou CABG mais qualquer cirurgia valvular concomitante.