Tosilitsumabi, deksametasoni, olantsapiini, hemodynamiikka ja ventilaatio sydänkirurgiassa (GLORIOUS-II)

1. TAUSTA

   1.1 Sepelvaltimon ohitusleikkaus ja venttiilin korvaaminen Avoin sydänleikkaus, mukaan lukien sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) ja/tai aorttaläpän vaihto (AVR), liittyy merkittävään kuolleisuusriskiin. Elektiiviseen CABG-kuolleisuuteen liittyy edelleen noin 1,5 %:n kuolleisuus 30 päivän jälkeen ja nousee noin 9 %:iin 5 vuoden kuluttua, ja subakuutissa tilassa prosenttiosuudet ovat korkeammat. Aorttaläpän korvaamiseen (AVR) liittyy noin 6 %:n kuolleisuus 30 päivän jälkeen, kun taas mitraaliläpän korvaamiseen (MVR) liittyy noin 4 %:n kuolleisuus. Lisäksi avosydänleikkaukseen liittyy merkittävä elinvaurion aiheuttama sairastuvuusriski, mukaan lukien usean elimen vajaatoiminta, aivovaurio, keuhkovaurio, sydänvaurio, munuaisvaurio ja/tai endoteelivaurio.

   1.2 Sydänkirurgiaan ja kardiopulmonaaliseen ohitukseen liittyvä elinvaurio Ensisijainen indikaatio CABG:lle AVR:n kanssa tai ilman sitä on ateroskleroottinen sairaus, johon liittyy sepelvaltimotauti ja/tai läppäsairaus. Ateroskleroottinen sairaus voi vaikuttaa muiden elinten, kuten aivojen, sydämen, keuhkojen ja munuaisten, verenkiertoon ja toimintaan ja tehdä niistä herkkiä homeostaattisille muutoksille, joita esiintyy avoimen sydänleikkauksen aikana. Sellaisenaan olemassa oleva elinsairaus lisää elinvaurion riskiä, ​​ja kliinisesti käytetyt riskipisteet "European System for Cardiac Operative Risk Evaluation" (EuroSCORE II) ja "Society of Thoracic Surgeons" (STS) sisältävät molemmat sydämenulkoisen verisuonisairauden. , sydämen vajaatoiminta, munuaisten toiminta ja keuhkosairaus, jotka ovat riippumattomia ennustajia sairaalassa tapahtuvasta tai 30 päivän kuolleisuudesta avoimen sydänleikkauksen jälkeen. CABG/AVR:n aikana käytetään kehonulkoista verenkiertoa kardiopulmonaalisen ohituksen (CPB) muodossa. Verenvirtauksen muutoksia tapahtuu CPB:n aloituksen ja pienenemisen aikana sekä seurauksena CPB-piirin kiinteästä, ei-sykevästä virtauksesta. Nämä virtauksen muutokset voivat vaikuttaa pääteelimen perfuusioon, aiheuttaa reperfuusiovaurioita, laukaista tulehduksellisia kaskadeja ja osallistua seuraavaan sairastuvuuteen tai kuolleisuuteen. Lisäksi avosydänleikkaus aiheuttaa vakavan systeemisen tulehduksen, joka johtuu itse kirurgisesta toimenpiteestä (sternotomia ja sitä seurannut keuhkojen kollapsi) sekä mekaanisen rasituksen ja veren altistumisesta CPB-piirin keinopinnoille.

   1.3 Tosilitsumabi Vakavaan systeemiseen tulehdusreaktioon CPB:lle liittyy useita haittavaikutuksia, kuten neurologinen toimintahäiriö, sydänlihasvaurio, hengitysvajaus, munuaisten vajaatoiminta, MOF ja kuolema. Interleukiini-6:n (IL-6) toiminnan vuoksi tulehduskaskadissa IL-6-reseptorin antagonisti (IL-6RA) tocilitsumabi on hyväksytty erilaisten reumaattisten sairauksien sekä kimeerisen antigeenireseptorin T-solun (CART) indusoiman sytokiinin hoitoon. vapautumisen syndrooma. Tosilitsumabin on ehdotettu olevan hyödyllinen joihinkin autoimmuunisairauksiin, mukaan lukien neuromyelitis optica ja autoimmuuni enkefaliitti. Alustavat tiedot meneillään olevasta koronavirustauti 2019 (COVID19) -pandemiasta viittaavat siihen, että tosilitsumabi saattaa vähentää COVID19-potilaiden kuolleisuutta. Potilailla, joilla oli sydäninfarkti ilman ST-segmentin nousua, yksittäinen tosilitsumabin annos (280 mg) alensi C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoa ja troponiini T:n perusteella arvioitua sydänlihasvauriota ilman, että haittatapahtumien (AE) riski lisääntyi. ST-segmentin noususta kärsivillä sydäninfarktipotilailla (STEMI) kerta-annos tosilitsumabia (280 mg) lisäsi magneettikuvauksella arvioitua sydänlihaksen pelastusindeksiä ilman, että AE-riski oli lisääntynyt. Potilailla, joilla oli elvytetty sydänpysähdys sairaalan ulkopuolella, yksittäinen tosilitsumabin annos vähensi systeemistä tulehdusta ja sydänlihasvauriota TNT- ja kreatiniinikinaasi MB-tasoilla arvioituna ilman eroa haittavaikutuksissa tai vakavissa haittavaikutuksissa (SAE) aktiivisen ja lumelääkeryhmän välillä. . Erityisesti tutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä infektioiden määrää tocilitsumabia saaneilla potilailla. Äskettäinen meta-analyysi ehdotti, että tosilitsumabilla oli hyvä kardiovaskulaarinen turvallisuusprofiili.

   1.4 Deksametasoni Glukokortikoidien käyttöä tulehdusvasteen lieventämiseen sydänleikkauksen aikana on tutkittu aiemmin. Aiemmissa tutkimuksissa profylaktisten glukokortikoidien käytön on ehdotettu vähentävän leikkauksen jälkeisen eteisvärinän riskiä, ​​vähentävän leikkauksen jälkeistä verenvuotoa, lyhentävän mekaanisen ventilaation kestoa ja tehohoitoyksikössä (ICU) oleskelun kestoa. lyhentää sairaalahoidon kestoa. Nämä aikaisemmat kliiniset tutkimukset on kuitenkin arvioitu enimmäkseen heikkolaatuisiksi ja niillä ei ole tehty johtopäätöksiä potilaskeskeisistä tuloksista. Ei-sydänkirurgiassa pienten ja keskisuurten annosten glukokortikoidien käytöllä on oletettu olevan opioideja säästäviä vaikutuksia ja vähentävän leikkauksen jälkeistä kipua sekä pahoinvointia ja oksentelua.

   Kaksi suurta, hyvin suoritettua satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT) on tutkinut suuriannoksisen glukokortikoidiprofylaksia potilailla, joille tehdään CPB. Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS) -tutkimuksessa yhteensä 4 494 potilasta, joille tehtiin sydänleikkaus CPB:llä, satunnaistettiin saamaan kerta-annoksen 1 mg/kg deksametasonia plaseboon verrattuna. Tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa yhdistetyssä päätetapahtumassa, joka koostui kuolemasta, sydäninfarktista (MI), aivohalvauksesta, munuaisten vajaatoiminnasta tai hengitysvajauksesta 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta (suhteellinen riski (RR) 0,83 (95 % CI 0,67 - 1,01, p=0,07) ). Deksametasoni liittyi leikkauksen jälkeisen infektion vähenemiseen, koneellisen ventilaation tarpeeseen ja teho-osaston ja sairaalahoidon lyhenemiseen sekä korkeampiin leikkauksen jälkeisiin glukoositasoihin. Steroids In cardiac Surgery (SIRS) -tutkimuksessa yhteensä 7 507 potilasta, joille tehtiin sydänleikkaus CPB:llä, satunnaistettiin saamaan yhteensä 500 mg metyyliprednisolonia verrattuna lumelääkkeeseen, joka aloitettiin leikkaussalissa. Tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa 30 päivän kuolleisuudessa ryhmien välillä (RR 0,87 (95 % CI 0,70 - 1,07, p=0,19). Lisäksi tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja ennalta määritellyissä turvallisuustuloksissa lukuun ottamatta korkeampia verensokeriarvoja potilailla, jotka saivat metyyliprednisolonia. Potilastason meta-analyysi DECS SIRS -tutkimuksista osoittaa hengitysvajeen ja infektioiden vähentymisen glukokortikoidien hyväksi, kun taas glukokortikoidit liittyivät sydänlihasvaurion lisääntymiseen, mutta ei kolmannen yleisen määritelmän mukaiseen sydäninfarktiin. Sekä DECS- että SIRS-tutkimuksessa käytettiin suuria annoksia glukokortikoideja. Aiemmat annos-vaste-meta-analyysit ovat osoittaneet, että pieniannoksiset glukokortikoidit saattavat olla hyödyllisiä suuriannoksisiin glukokortikoideihin verrattuna. Sen mukaisesti ei-sydänkirurgiassa käytetään usein pienempiä glukokortikoidien annoksia 0,1 mg/kg - 0,2 mg/kg, mikä saattaa tasapainottaa positiiviset vaikutukset haittavaikutusten kanssa.

   1.5 Olantsapiini Delirium ja postoperatiiviset kognitiiviset toimintahäiriöt ovat yleisiä sydänleikkausten jälkeen. Deliriumin riski on noin 30 %, ja se on yhdistetty päivittäisen elämän toiminnan vähenemiseen 6 kuukauden jälkeen. Kognitiivinen heikkeneminen ei-sydänleikkauksen jälkeen on yhdistetty lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Olantsapiini on toisen sukupolven antipsykoottinen lääke, joka on osoittanut affiniteettia useisiin reseptoreihin, mukaan lukien serotoniini-, dopamiini-, kolinergiset ja histamiinireseptorit prekliinisissä tutkimuksissa. Olantsapiinin tärkeimmät käyttöaiheet ovat skitsofrenian ja keskivaikean tai vaikean maniajakson hoito. Deliriumin hoidossa teho-osastolla olantsapiinia on ehdotettu vaihtoehtona haloperidolille, jolla on vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että olantsapiiniin liittyy minimaalisia muutoksia EKG-QT-välissä. Vuonna 2010 Larsen et al. osoitti, että 5 mg olantsapiinia annettuna ennen leikkausta sekä välittömästi leikkauksen jälkeen vähensi deliriumia 495 potilaalla, joille tehtiin nivelleikkaus (polvi tai lonkka). Leikkauksen jälkeisen deliriumin ilmaantuvuus leikkauksesta kotiutukseen oli 14 % olantsapiiniryhmässä ja 40 % lumeryhmässä (p < 0,0001). Myöhemmät meta-analyysit ja katsaukset päättelevät, että psykoosilääkkeiden vaikutuksista leikkauksen jälkeiseen delirium-profylaksiaan ei ole riittävästi tietoa, mutta viittaavat siihen, että olantsapiini on yksi lupaavista lääkkeistä.

   1.6 Hemodynaaminen hallinta kardiopulmonaalisen ohituksen aikana Vaikka CPB:hen liittyvä elinvaurion taustalla oleva patofysiologia on monimutkainen, tasapaino hapen toimittamisen (DO2) ja hapen kulutuksen (VO2) välillä elimiin on todennäköisesti tärkeä rooli elinvauriossa. DO2 voidaan arvioida pumpun virtauksen, hematokriitin (HCT) ja valtimon happisaturaation (SaO2) tulona, ​​kun taas VO2 voidaan arvioida erotuksena SaO2:n ja keskuslaskimon happisaturaation (ScvO2) välillä. Aiemmin alhainen DO2 CPB:n aikana on liitetty postoperatiiviseen deliriumiin ja munuaisvaurioon. Sitä vastoin äskettäinen monikeskustutkimus havaitsi, että DO2-tavoitteen ylläpitäminen yli 280 ml:ssa minuutissa per neliömetriä kehon pinta-ala vähensi akuutin I vaiheen munuaisvaurion ilmaantuvuutta 350 potilaalla, joille tehtiin CPB. Nykyiset CBP:tä koskevat ohjeet aikuisten sydänkirurgiassa ehdottavat, että pumpun virtausnopeuden riittävyys on tarkistettava hapetusparametrien perusteella ja että pumpun virtaus tulisi säätää valtimoiden happipitoisuuden (esim. hematokriitti ja SaO2). Tiettyjen DO2-tavoitteiden ja DO2:n lisäämisen suhteen on kuitenkin olemassa tasapaino.

   Riittävän keskimääräisen valtimopaineen (MAP) kohdistaminen on todennäköisesti tärkeää riittävän perfuusiopaineen varmistamiseksi elimiin. Perfuusiopaine voidaan arvioida MAP:n ja keskuslaskimopaineen erotuksena. CPB:n aikana MAP voidaan kohdistaa joko säätämällä pumpun virtausta tai antamalla vasopressoreita. Lisääntyneen CPB-virtausnopeuden on ehdotettu liittyvän lisääntyneeseen hemolyysiin, verenpaineeseen hypotermisen CPB:n aikana ja lisääntyneeseen embolisaatioriskiin (teoreettisesta näkökulmasta). Aiemmin 4 RCT:tä on vertannut korkeampaa MAP-strategiaa alhaisempaan. Charlsonin et al. suurimmassa tutkimuksessa satunnaistettiin 412 potilasta tavoite MAP:iin 80 mmHg verrattuna mukautettuun MAP:iin, joka määriteltiin pre-CPB-paineella, eikä siinä havaittu merkittävää eroa tuloksissa ryhmien välillä. Sitä vastoin Siepe ym. raportoivat vähemmän deliriumia ja varhaista kognitiivista toimintahäiriötä 44 potilaalla, jotka satunnaistettiin korkeaan MAP-tavoitteeseen 80-90 mmHg verrattuna 48 potilaaseen, jotka satunnaistettiin alhaiseen MAP-tavoitteeseen 60-70 mmHg. Gold ym. satunnaistivat 124 potilasta joko MAP-arvoon 80-100 mmHg tai MAP-arvoon 50-60 mmHg ja havaitsivat eron korkean MAP-tavoitteen hyväksi neurologisen ja sydämen sairastuvuuden yhdistetylle päätepisteelle. Viimeksi Vedel ym. satunnaistivat 197 potilasta korkeaan MAP-tavoitteeseen 70-80 mmHg verrattuna matalaan MAP-tavoitteeseen 40-50 mmHg eivätkä löytäneet eroja leikkauksen jälkeisissä aivoinfarkteissa, jotka arvioitiin magneettiresonanssidiffuusiopainotetulla kuvantamisella, leikkauksen jälkeisillä kognitiivisilla toimintahäiriöillä tai tasoilla. aivovaurioita tai pitkäaikaista eloonjäämistä tai kognitiivisia toimintoja kuvaavia biomarkkereita. Näin ollen optimaalisen MAP:n suhteen vallitsee tasapaino CPB:n aikana, ja nykyiset ohjeet suosittelevat suhteellisen laajaa MAP-väliä 50 - 80 mmHg CPB:n aikana.

   1.7 Hengitys ja positiivinen uloshengityspaine (PEEP) kardiopulmonaarisen ohitusleikkauksen (CPB) aikana Leikkauksen jälkeiset keuhkokomplikaatiot ovat yleisiä on-pump-sydänleikkauksen jälkeen, ja ne vaihtelevat lievästä hypoksemiasta akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään. Keuhkokomplikaatiot liittyvät uudelleenintubaation riskiin ja pitkittyneeseen teho-osastossa oleskeluun, ja niiden on katsottu johtuvan noin 26 %:sta sydänleikkauksen jälkeisestä sairaalakuolleisuudesta. Mekaanisen ventilaation tai positiivisen hengitysteiden paineen ylläpitämisen CPB:n aikana on osoitettu parantavan kaasunvaihtoa leikkauksen jälkeen, ja korkeamman PEEP:n on osoitettu vähentävän atelektaasia ja tulehdusta sydänkirurgiassa. Kahdessa viimeaikaisessa tutkimuksessa, PROVECS-tutkimuksessa ja MECANO-tutkimuksessa, on tutkittu avoimia keuhkoja verrattuna tavanomaisiin perioperatiivisiin ventilaatiostrategioihin CPB:n aikana sydänkirurgiassa. PROVECS-tutkimuksessa 493 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1. Interventioryhmän potilaat satunnaistettiin pienitilavuusventilaatioon (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) jaksottaisilla rekrytointiliikkeillä PEEP 30 cm H20 30 sekunnin ajan. Kontrolliryhmä satunnaistettiin PEEP-arvoon 2 cm H2O. Postoperatiivisia keuhkokomplikaatioita (yhdistetty ensisijainen päätetapahtuma) esiintyi 55 %:lla interventioryhmän potilaista ja 59 %:lla kontrolliryhmän potilaista (p=0,32). MECANO-tutkimuksessa satunnaistettiin 1 501 potilasta. Interventioryhmän potilaat saivat pienitilavuusventilaatiota (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H20), kun taas kontrolliryhmä ei saanut ventilaatiota eikä PEEP:tä. Kuoleman, varhaisen hengitysvajauksen, ventilaation tukemisen 2. päivän jälkeen ja uudelleenintuboinnin yhdistelmätulos esiintyi 15 %:lla ventilaatioryhmässä ja 18 %:lla ei-hengitysryhmässä (todennäköisyyssuhde (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Potilailla, joille tehtiin eristetty CABG, ventilaatiostrategia oli parempi ensisijaiseen tulokseen nähden (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Näin ollen CPB:n aikana ilmanvaihtostrategialle on olemassa tasapaino, jota tukevat nykyiset katsaukset ja meta-analyysit. Nykyaikaiset ohjeet viittaavat siihen, että PEEP:tä tulisi harkita CBP:n aikana ja että ventilaatiota CPB:n aikana voidaan harkita keuhkojen suojaamiseksi. RCT:iden metodologinen laatu ohjesuosituksesta kertovassa meta-analyysissä arvioitiin huonoksi.

2. KOKEILUJEN TAVOITTEET

2.1 Ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää tosilitsumabin tehokkuus lumelääkkeeseen verrattuna ensisijaisina päätetapahtumapäivinä sairaalan ulkopuolella 90 päivän sisällä aikuisilla koehenkilöillä, joille tehdään elektiivinen tai subakuutti eristetty CABG, eristetty AVR tai CABG sekä mikä tahansa samanaikainen läppäleikkaus . Ensisijaisia ​​tavoitteita ovat määrittää deksametasonin tehokkuus lumelääkkeeseen verrattuna, olantsapiinin tehokkuus verrattuna lumelääkeeseen ennen leikkausta annettuna, virtaukseen kohdistetun vs. painekohdistetun hemodynaamisen hoidon tehokkuus CPB:n aikana ja matalan CPB:n tehokkuus hengityksen ilman tilavuushengityksen aikana. , päätepistepäivinä elossa sairaalan ulkopuolella 90 päivän sisällä aikuisilla koehenkilöillä, joille tehdään elektiivinen tai subakuutti eristetty CABG, eristetty AVR tai CABG sekä mikä tahansa samanaikainen läppäleikkaus.